Guía de Práctica Clínica sobre el Diagnóstico, el Tratamiento y la Prevención de la Tuberculosis.

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  1. Introducción
  2. Alcance y objetivos
  3. Metodología
  4. Diagnóstico de la tuberculosis
  5. Tratamiento de la tuberculosis
  6. Prevención de la tuberculosis
  7. Difusión e implementación
  8. Estrategias diagnósticas y terapéuticas
  9. Anexos
  10. Listado completo de tablas y figuras
  11. Bibliografía

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5. Tratamiento de la tuberculosis

5.1. Tratamientos antituberculosos disponibles

En nuestro país se pueden hallar diversos fármacos comercializados con actividad antituberculosa. En España no se dispone de la rifapentina que es un derivado semisintético de la rifamicina. Además, otros principios activos como algunas fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino), aminoglucósidos (amikacina), o el linezolid, se encuentran disponibles con otras indicaciones de comercialización.

Los fármacos que se comercializan en nuestro país con indicación para el tratamiento
de la tuberculosis son:

• Isoniacida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol
• Estreptomicina
• Otros agentes: otras rifamicinas, quinolonas, protionamida, ácido paraaminosalicílico, linezolid.

      Las principales características de estos fármacos se describe a continuación111-114:

Isonianicida

La isoniacida posee una marcada actividad bactericida frente a los microorganismos en rápida división. Actúa específicamente sobre el complejo M. tuberculosis y algunas micobacterias no tuberculosas. Carece de actividad sobre otras bacterias, hongos y virus. La acción primaria de la isoniacida es la inhibición de la biosíntesis de los ácidos micólicos, que son componentes lipídicos específicos de la membrana de las micobacterias. Penetra con facilidad en la célula y por ello actúa sobre los bacilos intracelulares. El pH del medio no altera la acción farmacoterapéutica de la isoniacida y por ello posee la capacidad de actuar sobre granulomas caseificantes y cavernas tuberculosas.

La isonicida posee una rápida absorción oral y aproximadamente a las 3 h consigue una concentración plasmática eficaz que se sitúa entre los 1 y 2 microgramos/ml. Debido a su bajo peso molecular se distribuye rápidamente en los líquidos cerebroespinal, pleural y ascítico así como en los órganos y tejidos. Cruza con facilidad la barrera placentaria y la concentración en la leche materna es parecida a la plasmática. El metabolismo es principalmente hepático por acetilación y dependiendo de la capacidad de acetilación, determinada genéticamente, el tiempo de semivida puede variar entre 1 y 6 h. Ello no altera de forma significativa la efectividad de la isoniacida, pero puede aumentar las concentraciones plasmáticas y por tanto incrementar sus efectos tóxicos. Hasta el 95% de la dosis de isoniacida se elimina por orina en la primeras 24 h y una pequeña cantidad por heces.

Los principales efectos adversos son hepáticos y en menor medida los que afectan al sistema nervioso. Los efectos hepáticos se pueden manifestar como una elevación de las enzimas hepáticas autolimitada en cualquier momento del tratamiento y principalmente durante los cuatro primeros meses (10% a 20% de los casos). La neuropatía periférica se relaciona con la dosis y afecta principalmente a pacientes con cierta predisposición (malnutrición, alcoholismo, diabetes, infección por el VIH, insuficiencia renal) (2%). Para evitar este efecto, las presentaciones farmacológicas son, a menudo, en combinación con piridoxina (Vitamina B6). Las personas con una capacidad acetiladora lenta también presentan un mayor riesgo. El responsable de la hepatotoxicidad es el metabolito de la isoniacida. Más raramente puede causar reacciones hematológicas (agranulocitosis, anemia aplásica, eosinofilia), reacciones de hipersensibilidad (hasta un 20% pueden presentar anticuerpos antinucleares a veces con manifestación cutánea.

Rifampicina

La rifampicina bloquea la proliferación de muchas bacterias gram-positivas y gram-negativas, además posee actividad bactericida para los microorganismos en rápida división pero también sobre los que se encuentran en fases de división intermedia o lenta por lo que tiene capacidad esterilizadora. Su principal mecanismo de acción es sobre la enzima RNA polimerasa de las bacterias. Actúa sobre las bacterias intracelulares y extracelulares. Pequeñas mutaciones en los microorganismos sensibles puden dar lugar a cepas resistentes con cierta facilidad. Es un componente esencial de toda pauta terapéutica de corta duración.

La rifampicina presenta una rápida absorción por vía oral que se reduce considerablemente (hasta un 30%) si se administra junto con la comida. Se distribuye ampliamente en órganos y tejidos y atraviesa la barrera hematoencefálica. La concentración en el líquido cefalorraquídeo alcanza hasta un 20% de la concentración plasmática, pudiendo aumentar en caso de inflamación meníngea. El metabolismo es principalmente hepático, mediante desacetilación, dando lugar a su metabolito activo. El tiempo de semivida tras administración oral repetida es de 2 a 3 h, la cual es superior en pacientes con disfunción hepática. Es un potente inductor enzimático del complejo P450 (1A2, 2C9, 2C19 y 3A4). La eliminación principal es por la bilis, y hasta un 30% se elimina por vía renal.

Las reacciones cutáneas pruriginosas con o sin rash asociado se producen hasta en un 6%, son generalmente autolimitadas y pocas veces son reacciones graves de hipersensibilidad. Las reacciones gastrointestinales consisten en náuseas, anorexia y dolor abdominal que en raras ocasiones son severas. Puede causar elevaciones transitorias de la bilirrubina y en combinación con isoniacida la hepatotoxicidad es más frecuente. Se ha descrito trombocitopenia y síndrome pseudogripal durante la pauta de tratamiento intermitente. Típicamente causa una coloración anaranjada de los fluidos corporales (esputo, orina, lágrimas, etc.) que se debe advertir al paciente.

Pirazinamida

La pirazinamida es un fármaco de primera línea para todas las formas de tuberculosis. Actúa principalmente sobre los microorganismos de división lenta y en medio ácido y por tanto sobre los bacilos residentes en los macrófagos. El mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque podría consistir en la inhibición de la síntesis del ácido micólico.

Presenta una rápida absorción oral y amplia distribución por los órganos y tejidos así como por el líquido cefalorraquídeo, donde alcanza concentraciones parecidas a las plasmáticas. El metabolismo es hepático, mediante los procesos de hidrólisis (produciendo un metabolito activo) e hidroxilación. El tiempo de semivida es de 9 a 10 h, pudiendo ser superior en pacientes con insuficiencia renal. En las primeras 24 h el 70% del producto se elimina por la orina, en forma de metabolitos o como principio activo inalterado.

El principal efecto adverso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad, que se relaciona con la dosis. Con el uso de dosis habituales (25 mg/kg) la frecuencia de hepatotoxicidad es inferior al 1%. Es también causa frecuente de poliartralgias e hiperuricemia asintomática aunque en raras ocasiones requiere el ajuste de dosis o la suspensión del tratamiento. Otros efectos adversos son las náuseas, anorexia o rash cutáneo.

Etambutol

El etambutol se considera un fármaco de primera línea para todas las formas de tuberculosis y es incluido en las fases iniciales de muchas pautas dado que suprime la proliferación de los bacilos resistentes a isoniacida. Las resistencias al etambutol se desarrollan con mucha lentitud. Su mecanismo de acción radica en la alteración de la biosíntesis de la pared celular de los bacilos.

El etambutol presenta una rápida absorción por vía oral, presentando concentraciones terapéuticas en las primeras 2 a 4 h de su administración. Un 75% del producto se elimina de forma inalterada por la orina en las primeras 24 h. El tiempo de semivida es de unas 2 a 4 h.

El principal efecto adverso del etambutol es la neuritis óptica con una disminución de la agudeza visual o una reducida discriminación de los colores que puede afectar a uno o los dos ojos. Se trata de un efecto relacionado con dosis diarias superiores a 15 mg/kg. Una pauta intermitente podría reducir la probabilidad de presentar este efecto. Los pacientes que inician una pauta con etambutol deben realizar un test de agudeza visual y de discriminación de colores que se debe monitorizar mensualmente si el tratamiento presenta una duración superior a dos meses, a altas dosis o en pacientes con cierto grado de insuficiencia renal. Raramente el etambutol puede producir reacciones cutáneas. En los niños, durante los dos primeros meses se pueden administrar dosis de etambutol de 15 a 25 mg/kg al presentar niveles plasmáticos inferiores del fármaco115. En niños pequeños que no colaboran en la exploración se pueden realizar potenciales visuales evocados116.

Estreptomicina

Fue el primer fármaco activo que se empleó para el tratamiento de la tuberculosis. La aparición de otros fármacos eficaces por vía oral y el tratamiento combinado permitieron reducir su utilización.

Otros agentes antituberculosos

Existen otros agentes con actividad frente a M.tuberculosis, cuyo uso se limita en combinación con otros agentes de primera línea y en sustitución de aquellos que no se han demostrado eficaces. Tienen una mayor toxicidad y su coste es muy superior al de los fármacos anteriormente descritos, y con excepción de las fluoroquinolonas, su actividad frente a M.tuberculosis es muy inferior a la de los fármacos de primera línea. Con el uso de estos fármacos pueden aparecer resistencias con facilidad y por tanto requieren un mayor control por parte de un especialista.

Otras rifamicinas

Son un grupo de antimicrobianos especialmente efectivos en el tratamiento de infecciones causadas por micobacterias y en todas ellas el principal mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de RNA en organismos procariotas. Habitualmente se consideran agentes antituberculosos en ciertas situaciones, especialmente por intolerancia a la rifampicina o en pacientes en tratamiento con antirretrovirales por su menor capacidad de presentar interacciones farmacológicas. La rifabutina presenta también una rápida absorción oral y se localiza preferentemente en órganos y tejidos debido a su elevada lipofilia. Su metabolismo es principalmente hepático y la eliminación tanto renal como por la bilis. El tiempo de semivida promedio es elevado, de 45 h. La capacidad de inducción de enzimas hepáticas es muy inferior a la de rifampicina. La rifabutina puede ser causa de neutropenia severa (hasta 2%) sobre todo en dosis elevadas, con la pauta diaria y en pacientes infectados por el VIH. En combinación con antimicrobianos macrólidos u otros fármacos con capacidad para reducir la eliminación de rifabutina, ésta puede ser causa de uveítis. Al igual que con la rifampicina, la rifabutina se asocia a incrementos asintomáticos de las enzimas hepáticas y en menos de un 1%, con hepatits clínica. Puede ser causa también de efectos gastrointestinales, reacciones cutáneas, poliartralgias, pseudoictericia y síndrome pseudogripal. Causa también una coloración anaranjada de los fluidos corporales.

Las quinolonas, sobre todo la moxifloxacina y la levofloxacina tienen actividad bactericida contra el M. tuberculosis. Las resistencias que aparecen a las quinolonas son de tipo cruzado y abarca toda la clase de estos antimicrobianos. Por ello se han utilizado sólo en combinación con otros agentes y en los esquemas terapéuticos en que no se pueda utilizar la pauta inicial estándar.

La protionamida, similar a la etionamida, es un fármaco bacteriostático que se ha usado principalmente en los casos en que otros fármacos han sido ineficaces o están contraindicados. Puede presentar resistencia cruzada con la isoniacida.

La cicloserina es otro fármaco con actividad contra el M. tuberculosis, sobre todo en medio alcalino. No presenta resistencias cruzadas con los demás agentes antituberculosos y su uso se limita al tratamiento en combinación cuando los compuestos considerados de primera línea son ineficaces.

El ácido paraaminosalicílico (PAS) tiene una acción bacteriostática específica sobre el M. tuberculosis. La aparición de cepas muy resistentes a este fármaco y la incorporación de nuevos agentes eficaces en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar han reducido prácticamente su uso.

La experiencia clínica con el linezolid es muy limitada pero presenta una elevada actividad in vitro contra diversas micobacterias.

En la tabla 4 se presenta la clasificación de los fármacos antituberculosos adoptada de la OMS107.

Tabla 4. Clasificación de los fármacos antituberculosos

Grupo
Fármaco (abreviatura)
 Grupo 1. Antituberculosos ORALES de primera línea Isoniacida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z), etambutol (E)
 Grupo 2. Antituberculosos INYECTABLES Estreptomicina (S), kanamicina (Km), amikacina (Am), capreomicina (Cm)
 Grupo 3. Fluoroquinolonas Moxifloxacino (Mfx), gatifloxacino (Gfx), levofloxacino (Lfx)
 Grupo 4. Antituberculosos orales bacteriostáticos de segunda línea Protionamida (Pto), etionamida (Eto), cicloserina (Cs), ácido p-aminosalicílico (PAS)
Grupo 5. Otros fármacos (potencialmente útiles de eficacia no demostrada) Clofamicina (Cfz), linezolid (Lzd), claritromicina (Clr), tiazetazona (Th), amoxicilina-clavulánico (Amx/Clv)

5.2. Tratamiento de la enfermedad tuberculosa pulmonar

Preguntas para responder.

  • En pacientes (adultos y niños) con tuberculosis pulmonar, ¿cuál es la duración óptima del tratamiento antituberculoso?
  • En pacientes (adultos y niños) con tuberculosis pulmonar, ¿las pautas intermitentes son tan eficaces como las pautas diarias?
  • ¿Los fármacos antituberculosos administrados en combinación a dosis fijas son tan eficaces como la administración de fármacos individuales en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar?
  • En pacientes (adultos y niños) con tuberculosis pulmonar, ¿las pautas que incluyen rifabutina son tan eficaces como las pautas con rifampicina?
  • En pacientes (adultos y niños) con tuberculosis pulmonar, ¿son eficaces los corticosteroides añadidos al tratamiento antituberculoso?
  • ¿Existen otros tratamientos, farmacológicos o no farmacológicos, que sean eficaces para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar?

5.2.1. Tratamiento con fármacos antituberculosos de primera línea

Todo facultativo que atienda a una persona con tuberculosis debería ser capaz de prescribir un régimen de tratamiento estandarizado apropiado, conseguir un correcto cumplimiento y realizar el apropiado seguimiento48. En países de baja endemia como el nuestro es cada vez más frecuente que el médico carezca de la experiencia suficiente para realizar un correcto tratamiento y seguimiento. En estos casos es preferible que el manejo del paciente se lleve a cabo en unidades de atención especializada.

Los principios básicos del tratamiento de una persona con tuberculosis, o en la que se sospecha tuberculosis, son los mismos en todos los países. En primer lugar, el diagnóstico se debe establecer rápidamente y con exactitud, en segundo lugar se deben utilizar aquellas pautas estandarizadas que han mostrado ser eficaces y finalmente la respuesta al tratamiento debe monitorizarse. El diagnóstico preciso y el tratamiento son elementos clave de las estrategias de salud pública para el control de la tuberculosis48.

El objetivo principal de todo tratamiento antituberculoso es eliminar el bacilo rápidamente y evitar la aparición de resistencias117. Las primeras pautas que fueron eficaces en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar se establecieron a principios de la década de 1950 con la combinación de isoniacida, estreptomicina y ácido paraaminosalicílico (PAS)118. Posteriormente el etambutol sustituyó al PAS119. Los ensayos posteriores tuvieron el objetivo de reducir la duración de las pautas combinadas iniciales que tenían una duración de 18 a 24 meses. El primer gran ECA multicéntrico realizado en la década de los años 70 mostró que la combinación de rifampicina o pirazinamida con un tratamiento de estreptomicina e isoniacida aumentaba la proporción de pacientes con esputo negativo a los dos primeros meses de tratamiento y reducía significativamente las recidivas120.

Posteriormente se estableció que una pauta de nueve meses con isoniacida y rifampicina suplementada durante los dos primeros meses con etambutol o estreptomicina conseguía unas recidivas del 1% a los tres años. El ECA mostró buenos resultados con suplementación durante sólo dos meses121. Un ECA posterior mostró que el etambutol era tan eficaz como la estreptomicina122. Finalmente un ECA mostró que añadir pirazinamida (con etambutol o estreptomicina) durante los dos primeros meses a una pauta de isoniacida y rifampicina conseguía reducir la duración del tratamiento a seis meses, con resultados similares a una pauta de nueve meses123.

 

 

Una RS (7 ECA, 4.100 pacientes) mostró los resultados de los estudios que compararon una pauta de tratamiento corta, de duración inferior a seis meses, con otra pauta más prolongada en tuberculosis pulmonar. Las recurrencias al año para los tratamientos de dos meses fueron superiores (OR 6,1; IC95% 2,19 a 17,01) en comparación a pautas más prolongados; las recurrencias también fueron superiores para los tratamientos de tres meses y cuatro meses de duración respecto a pautas más prolongadas (OR 3,7; IC95% 2,4 a 5,6 y OR 3,6; IC95% 1,7 a 7,8 respectivamente). Un solo ECA comparó las recurrencias en una pauta de cinco meses frente a otra más prolongada sin mostrar diferencias significativas. No hubo diferencias entre pautas cortas frente a más prolongadas para efectos adversos que requieren cambios o interrupción del tratamiento124.

Posterior a la anterior RS se localizó un ECA (1.355 pacientes) realizado en Asia y África, en el que dos pautas de ocho meses de duración (con una fase intensiva de dos meses, diaria o intermitente, con HRZE seguida de una fase de mantenimiento con HE) se compararon con una pauta de seis meses, con una fase inicial de dos meses diaria con los mismo fármacos y un mantenimiento de cuatro meses con HR. El seguimiento a un año tras el final del tratamiento mostró una mayor recidiva entre los regímenes de ocho meses en comparación con los de seis meses (OR 2,7; IC95% 1,6 a 4,7). Las curaciones fueron también superiores para el tratamiento de seis meses (91%) en comparación con los tratamientos de ocho meses (83,5%)125.

Calidad
MODERADA

 

 

En población pediátrica la mayoría de los estudios que han evaluado la duración óptima del tratamiento de la tuberculosis pulmonar han sido series de casos. Se ha identificado un ECA que incluyó un total de 137 niños de hasta 12 años de edad y afectos de tuberculosis respiratoria. Todos ellos fueron aleatorizados a recibir tratamiento durante seis o nueve meses. A los cinco años de seguimiento, la evolución clínicorradiológica fue similar para los dos grupos de tratamiento126.

Los estudios más recientes han evaluado la eficacia de diversas propuestas para pautas intermitentes, administración de combinaciones a dosis fijas de fármacos antituberculosos o la eficacia de otras rifamicinas como la rifabutina o de las fluoroquinolonas añadidas al tratamiento o en sustitución de alguno de los fármacos.

Calidad
MODERADA

 

 

Una RS (57 ECA, 21.472 pacientes) evaluó la efi cacia de la duración y el uso diario o intermitente de la rifampicina en pautas estandarizadas de tratamiento en pacientes con tuberculosis. El análisis conjunto de los estudios con comparaciones directas mostró que las tasas de fracaso terapéutico fueron signifi cativamente superiores en las pautas con rifampicina durante 1 ó 2 meses en comparación a pautas de 3 ó 4 meses de rifampicina, aunque la diferencia absoluta fue del 0,3% (0,9% a 1,4%) con resultados consistentes. Para las recaídas, los resultados mostraron que las pautas más prolongadas con rifampicina eran signifi cativamente mejores que las pautas más cortas aunque los resultados fueron inconsistentes. La comparación de todos los estudios mostró que el riesgo de fracasos, recidivas y aparición de resistencias fue signifi cativamente superior en las pautas de 1 ó 2 meses en comparación a las pautas de 5 a 7 meses. Las tasas de fracasos, recidivas y aparición de resistencias disminuyeron a medida que se aumentaba la duración. Las pautas intermitentes no mostraron, en general, un riesgo de fracasos, recidivas o aparición de resistencias superior a la pauta diaria, excepto para la pauta intermitente de 3 veces a la semana durante todo el tratamiento que mostró un riesgo de aparición de resistencias 2,4 veces superior en comparación a la pauta diaria127.

Calidad
MODERADA

 

 

Una RS reciente analizó el riesgo de recurrencia para un total de 5.000 pacientes de diferentes cohortes de tratamiento. Las pautas intermitentes de dos veces a la semana o durante todo el tratamiento mostraron más recurrencias que las pautas diarias (OR 2,8; IC95% 1,3 a 6,1 y OR 2,8; IC95% 1,4 a 5,7 respectivamente). En presencia de cavitación sólo las pautas diarias o las intermitentes de tres veces semana en la fase de consolidación consiguieron un porcentaje de recurrencia inferior al 5%.130.

Calidad
BAJA

 

 

La evidencia para la edad pediátrica es aún más escasa, se mezclan diferentes formas de tuberculosis y en la mayoría de los casos consiste en estudios prospectivos de series de casos. En un ECA relativamente reciente se incluyeron 206 niños de menos de 3 años de edad con tuberculosis pulmonar que fueron aleatorizados a un tratamiento diario o intermitente. La evolución clínicorradiológica y la adherencia al tratamiento no difirieron entre las dos pautas131.

Calidad
BAJA

 

 

Diversos ECA han analizado la eficacia de las combinaciones a dosis fijas frente a los tratamientos individuales para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Los resultados fueron inconsistentes y, de forma global, el número de pacientes fue escaso, todos ellos fueron estudios abiertos y el seguimiento de los pacientes deficiente.

Un primer ECA que sólo presentó resultados preliminares a las ocho semanas, mostró que la velocidad y la proporción de esputos negativos fueron superiores para los tratamientos combinados132. Un ECA posterior, que usó diferentes tipos de pautas intermitentes, comparó la eficacia de los tratamientos en combinación o individuales en 892 pacientes mayores de 15 años diagnosticados de tuberculosis pulmonar. Durante los dos primeros meses, la proporción de pacientes con cultivo negativo fue similar así como las recaídas para un seguimiento de 30 meses133.

Otro ECA (205 pacientes) abierto tampoco mostró diferencias en la baciloscopias o cultivos a los dos o seis meses con un tratamiento combinado o individual. A los dos años de seguimiento sólo se detectaron dos recaídas en el tratamiento combinado (102 pacientes) y dos en el tratamiento individual (103 pacientes). Los efectos adversos y el cumplimiento fueron parecidos en ambos grupos134.

Un ECA en un total de 307 pacientes mayores de 15 años con tuberculosis pulmonar mostró que el fracaso terapéutico al finalizar una pauta de seis meses, fue del 0,65% en los pacientes con tratamiento individual y del 1,3% en los pacientes con tratamiento combinado. A los cinco años de seguimiento hubo 15 recaídas; 3 en el tratamiento individual y 12 en el tratamiento combinado. Aunque esta diferencia fue significativa sólo se analizaron aquellos pacientes con cepas sensibles y con un seguimiento completo (aproximadamente un 50% de los pacientes)135.

Otro ECA adicional que incluyó un escaso número de pacientes no mostró diferencias para el tratamiento combinado o individual en el cumplimiento o negativización del esputo al final del tratamiento. El único caso de recaída fue en un paciente que recibió el tratamiento en combinación136.

Más recientemente, un ECA mostró que una combinación de cuatro fármacos (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) fue similar a los tratamientos individuales (tratamiento según guías nacionales) para los resultados de los cultivos de esputo a los dos meses, curación o incumplimiento de la medicación137. Un seguimiento a cinco años de la cohorte de pacientes que experimentaron curación mostró que las recaídas fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron el tratamiento en combinación fija (10/99; 10,1%) que en los que recibieron tratamiento individual (2/73; 2,7%), aunque las diferencias no fueron significativas138.

Un ECA evaluó a 1.159 pacientes con tuberculosis pulmonar que recibieron aleatoriamente un tratamiento combinado o con fármacos individuales (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) durante dos meses y seguido de isoniacida y rifampicina durante cuatro meses. El porcentaje de pacientes con negativización del esputo durante un seguimiento de hasta un año no fue inferior en las combinaciones a dosis fijas en comparación con los tratamientos individuales. La tolerabilidad fue también similar mientras que la aceptación por parte de los pacientes fue superior en las combinaciones a dosis fijas139.

Calidad
BAJA

 

 

Una RS140 (5 ECA, 924 pacientes) evaló la eficacia y la seguridad de regímenes para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar que incluyen rifabutina o rifampicina, todos ellos de seis meses o más de duración. La revisión no mostró diferencias entre los dos tratamientos para la curación a seis meses (RR 1; IC95% 0,96 a 1,04) (2ECA, 553 pacientes) o para la recurrencia a 24 meses (RR 1,2; IC95% 0,5 a 3,4) (2 ECA, 448 pacientes). El porcentaje de pacientes con algún efecto adverso grave fue superior para la rifabutina (11,6%) que para la rifampicina (7,1%). Por sus características farmacológicas la rifabutina tiene un menor potencial de presentar interacciones con medicamentos, sobre todo con los antirretrovirales. De todos modos, la mayoría de los pacientes no estaban infectados por el VIH.

Los regímenes ampliamente recomendados y reconocidos por la OMS se basan pues en estos primeros ECA realizados hace dos y tres décadas. En la tabla 5 se muestran de forma resumida los cuatro regímenes recomendados en los pacientes con tuberculosis, no tratada previamente y causada por microorganismos sensibles. Estos regímenes pueden ser aplicables en la gran mayoría de los pacientes aunque existen diversas modificaciones, para situaciones especiales, que se abordan a lo largo de la presente GPC. Los ECA fueron realizados casi exclusivamente en población adulta por lo que la evidencia para la población pediátrica deriva de estos estudios, que han sido la base para las recomendaciones de las diversas GPC existentes sobre el tratamiento de la tuberculosis en niños5.

Calidad
BAJA

 

 

Tabla 5. Pautas recomendadas para pacientes con tuberculosis no tratada previamente

 
Fase inicial
Fase consolidación
Preferente Isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol (*, **) diarios, 2 meses Isoniacida, rifampicina diarios, 4 meses
Opcional Isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol (**) diarios, 2 meses Isoniacida, rifampicina diarios, 7 meses (***)

* El etambutol se puede sustituir por la estreptomicina
** Durante la fase inicial del tratamiento en adultos, se puede prescindir del etambutol, si presentan baciloscopias negativas, no presentan enfermedad pulmonar extensa o formas de enfermedad extrapulmonar graves, no presentan infección por el VIH o aquellas comunidades en que se documente una tasa de resistencia a la isoniacida inferior al 4%.
*** Preferible en las formas de tuberculosis con cavitación en la radiografía y/o cultivo positivo a los dos meses de iniciar el tratamiento.

En todos los regímenes hay una fase inicial de dos meses seguida por una fase de consolidación de cuatro a siete meses, con pautas diversas48.

Las recomendaciones actuales para las dosis de los agentes antituberculosos derivan de estudios preclínicos con modelos animales y estudios de farmacocinética y toxicidad. Además de la OMS, la dosis para los principales agentes han sido revisadas de forma exhaustiva por entidades como la IUATLD-UICTER, la ATS y el CDC, entre otras (tabla 6)48,117. En la tabla 7 se exponen las presentaciones en combinación a dosis fijas aprobadas en nuestro país.

 

 

Tabla 6. Dosis recomendadas para los agentes antituberculosos de primera hora*

 
Dosis (rango)
Dosis máxima diaria
Isoniacida 5-10 mg/kg (en niños)**
300 mg
Rifampicina 10 mg/kg (8 a 12) (en niños)
600 mg
Pirazinamida 25 mg/kg (20 a 30)
2 g
Etambutol 25 mg/kg (15 a 25)

En niños:
Inducción 20 mg/kg
Mantenimiento 15 mg/kg
2 g
Estreptomicina 15 mg/kg (12 a 18)
1 g

* En los niños se inicia el tratamiento con las dosis ponderadas por kilogramo de peso corporal para posteriormente ajustar la dosis a la presentación existente en adultos.
** La dosis recomendada de isoniacida varía entre los distintos organismos internacionales. Esta es de 5 mg/kg/día según la UICTER, OMS, BTS y ERS Task Force. La AAP y la SEPAR recomiendan dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La SEIP recomienda 10 mg/kg/día. Estudios de farmacocinética muestran que dosis de 5 mg/kg/día alcanzaron niveles muy superiores a la concentración mínima inhibitoria (150). .

Tabla 7. Presentaciones con combinaciones a dosis fijas aprobadas en España

Fármaco
Rifampicina
Isoniacida
Pirazinamida
Etambutol
Presentación
RIFINAH
(60 ó 500 comprimidos)
300 mg
150 mg
   
RIMACTAZID
(60 grageas)
300/150 mg
150/75 mg
   
TISOBRIF-Vitamina B12
(30 sobres)
600 mg
300 mg
   
RIFATER
(100 ó 500 comprimidos)
120 mg
50 mg
300 mg
 
RIMICURE
(60 comprimidos)
150 mg
75 mg
400 mg
 
RIMSTAR
(60 comprimidos)
150 mg
75 mg
400 mg
275 mg

La hepatotoxicidad es un efecto adverso común en los pacientes que reciben tratamiento antituberculoso. No es el objetivo de la presente GPC detallar la actitud terapéutica adecuada en los casos con hepatotoxicidad grave o en aquellas personas con una alteración importante de la función hepática, que ha sido ampliamente abordada en otras GPC141. Las principales recomendaciones en estos casos han sido recogidas en el apartado 5.7.1.

 

5.2.2. Fracaso terapeútico

En la gran mayoría de los casos de tuberculosis en que se realiza un tratamiento correcto se consigue la curación clínica y microbiológica. En el año 2005, en las regiones europeas, el éxito terapéutico se situó en el 83% de los tratamientos y el 71% de los nuevos casos que realizaron tratamiento directamente observado. Los fracasos terapéuticos se situaron entre el 1% y el 8%2.

 

Una RS de 26 estudios observacionales evaluó los factores asociados a una respuesta insatisfactoria al tratamiento. Aunque los resultados fueron heterogéneos, el porcentaje de éxitos del tratamiento fue del 74,4% (IC95% 71% a 77,9%). Influyeron en esta variabilidad los resultados en los diferentes países, los casos de formas pulmonares y extrapulmonares y los casos de tratamiento nuevos y retratamientos. El porcentaje de curación fue del 52% en 11 estudios. Las resistencias al tratamiento se asociaron de forma significativa a un menor porcentaje de resultados favorables al tratamiento. Aunque la relación no fue significativa, los pacientes más jóvenes (< 44 años) tuvieron unos resultados menos favorables, quizás por una mayor incidencia de casos resistentes al tratamiento. Los resultados no favorables al tratamiento incluyeron el fracaso, el abandono del tratamiento, la pérdida de seguimiento o la muerte142.

Calidad
BAJA

 

 

Posteriormente, se han publicado los resultados de una cohorte de más de 13.000 casos en Inglaterra, Gales e Irlanda. De forma general, entre el 76,8% y el 86,6% de los casos (dependiendo de la definición) mostraron un resultado favorable tras el tratamiento. Los factores que se asociaron a un fracaso terapéutico fueron sexo femenino, edad superior a 15 años, formas pulmonares y resistencia al tratamiento143. Los resultados fueron parecidos a una cohorte realizada en el norte de Italia144.

 

5.2.3. Tratamiento con corticosteroides

Se ha sugerido que el efecto antiinflamatorio ejercido por los corticosteroides podría ser beneficioso en el tratamiento de ciertos pacientes con tuberculosis. Algunos de los síntomas como la fiebre, la pérdida de peso o el daño tisular se han relacionado con las citoquinas o el factor de necrosis tumoral, liberados por las células linfocitarias en situaciones de inflamación145. Basándose en esta hipótesis, se han realizado diversos ECA en los que los corticoides, principalmente la prednisolona, se han usado de forma coadyuvante al tratamiento habitual para la tuberculosis pulmonar, y se han mostrado beneficiosos en el tratamiento de diferentes formas extrapulmonares como la meningitis tuberculosa.

 

La mayoría de los estudios localizados no son recientes y usaron pautas sin rifampicina. Una reciente revisión narrativa mostró los resultados de 11 ECA para un total de 1.814 pacientes con tuberculosis pulmonar en tratamiento con diferentes pautas de fármacos antituberculosos y corticoides adyuvantes.

De forma general, el tratamiento con corticoides adyuvantes no mostró un beneficio a largo término en mortalidad u otras variables clínicas relevantes. Dos ECA que evaluaron las recaídas bacteriológicas no mostraron beneficio para los corticoides. Tres ECA mostraron que los corticoides se asociaban a una negativización más rápida de la baciloscopia de esputo, uno mostró resultados en dirección contraria y siete no mostraron diferencias entre los grupos de tratamiento. Los participantes incluidos presentaban, generalmente, formas extensas y graves de tuberculosis, con infiltrados pulmonares diseminados. A menudo estas formas extensas se asocian a un síndrome tóxico o constitucional y pueden causar un síndrome obstructivo pulmonar. En este contexto, el tratamiento con corticosteroides se ha mostrado beneficioso para mejorar el estado general del paciente, favorecer el aumento de peso o acelerar la mejora de los infiltrados en la radiografía146.

En esta GPC no se hace referencia a una de las complicaciones posibles tras una tuberculosis primaria, como es el síndrome de Addison. La destrucción de la glándula suprarrenal de origen tuberculoso, la situación de estrés metabólico prolongado durante la infección o el tratamiento con rifampicina son posibles causantes de este síndrome tras una primoinfección tuberculosa. En este caso, los corticosteroides no tienen como finalidad la curación de la infección y se deben plantear como tratamiento sustitutivo.

 

5.2.4. Otras terapias

Calidad
BAJA

 

 

Se han realizado diversos estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones nutricionales (vitaminas u oligoelementos) en los pacientes en tratamiento por tuberculosis pulmonar. De forma general han mostrado resultados inciertos y no se considera que un paciente con tuberculosis deba seguir algún tipo de dieta, así como tampoco se consideran los suplementos nutricionales de forma sistemática147. Del mismo modo, otras iniciativas como la inmunoterapia o la radiación con láser no han mostrado resultados positivos en diferentes estudios, todos ellos de escasa calidad y no tienen lugar en terapéutica148-149.

Calidad
BAJA

 

 

Resumen de la evidencia

Calidad
MODERADA
Las pautas diarias de seis meses de duración con fármacos antituberculosos de primera línea son los que han demostrado una mayor efectividad en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar, tanto en adultos como en niños.
Calidad
BAJA
Ciertos factores como la resistencia o una baja adherencia al tratamiento, la edad, el sexo femenino, la infección por el VIH o las formas cavitadas en la radiografía de tórax se han asociado al fracaso terapéutico o a recaídas tras el tratamiento.
Calidad
MODERADA
Las pautas intermitentes durante el tratamiento presentan un mayor riesgo de aparición de resistencias.
Calidad
BAJA
La eficacia general de los fármacos en combinación a dosis fija no difiere de los fármacos administrados individualmente.
Calidad
BAJA
La eficacia y la seguridad de las pautas con rifabutina es similar a las pautas con rifampicina. Además por sus características farmacológicas, podría presentar menos interacciones con otros fármacos.
Calidad
BAJA
Aunque el tratamiento adyuvante con corticosteroides no ha demostrado una disminución de la mortalidad ni aumenta la probabilidad de curación, se asocia a una mejora clínicorradiológica de formas extensas y graves de tuberculosis pulmonar.
Calidad
BAJA
Terapias adyuvantes al tratamiento antituberculoso como las dietas ricas en vitaminas u oligoelementos, la inmunoterapia o la radiación con láser no han demostrado ser beneficiosas.
El principal efecto adverso del tratamiento antituberculoso en adultos y en niños es la hepatotoxicidad.

Recomendaciones

Las personas diagnosticadas de tuberculosis pulmonar deben ser tratadas y controladas por facultativos y personal sanitario con suficiente experiencia en el manejo de esta patología.
FUERTE
Se recomienda tratar la mayoría de los pacientes con tuberculosis pulmonar no tratada previamente con una pauta corta de seis meses de duración, consistente en una fase inicial de dos meses de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, y una fase de mantenimiento de cuatro meses con isoniacida y rifampicina.
DÉBIL
Existen otras pautas igualmente recomendadas para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar (tabla 1).
DÉBIL
Se recomienda prolongar la duración del tratamiento hasta nueve meses en los pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada y persistencia del cultivo positivo al finalizar la fase inicial (dos meses) de tratamiento.
Se debe valorar la correcta adherencia al tratamiento si tras finalizar la fase inicial del tratamiento (dos meses) se detecta un cultivo positivo.
FUERTE
Se recomiendan las mismas pautas que en la población adulta (a las dosis adecuadas) en el tratamiento inicial de la tuberculosis en niños, si no hay contraindicaciones específicas.
DÉBIL
En niños y adultos, se puede considerar el tratamiento intermitente (tres veces a la semana) durante la fase de mantenimiento si se hace directamente observado, y si el cultivo a los dos meses de tratamiento es negativo.
FUERTE
Se recomienda no tratar con pautas intermitentes de dos veces a la semana.
DÉBIL
En personas adultas, se recomienda el tratamiento con las combinaciones a dosis fijas de fármacos antituberculosos actualmente comercializados, con el objetivo de reducir la aparición de resistencias y el número diario de medicaciones.
DÉBIL
La rifabutina es una opción razonable si no se tolera la rifampicina o existe riesgo importante de interacciones con otros fármacos, especialmente los antirretrovirales.
DÉBIL
En ciertos casos de formas extensas de tuberculosis se puede plantear el
tratamiento adyuvante con corticosteroides.
FUERTE
No se recomienda el tratamiento con otras terapias adyuvantes al tratamiento antituberculoso como las dietas ricas en vitaminas u oligoelementos, inmunoterapia o radiación con láser.
Se debe realizar un seguimiento mensual de la aparición de hepatotoxicidad, en los pacientes en tratamiento antituberculoso, especialmente con enfermedad hepática conocida.
5.3. Tratamiento de la enfermedad tuberculosa extrapulmonar

Preguntas para responder.

  • En los pacientes (adultos y niños) con tuberculosis extrapulmonar, de diferentes localizaciones, ¿cual es la duraciñon óptima del tratamiento?
  • En pacientes (adultos y niños) con tuberculosis extrapulmonar de diferentes localizaciones, ¿los corticosteroides añadidos al tratamiento antituberculoso reducen la mortalidad o aumentan la probabilidad de curación?
  • En pacientes con tuberculosis ósteoarticular ¿qué beneficios ofrece la cirugía asociada al tratamiento antituberculoso?
  • En pacientes con tuberculosis pericárdica ¿son beneficiiosas las diferentes intervenciones sobre el pericardio (pericardiiocentesis o pericardiectomía?

La tuberculosis puede afectar a cualquier órgano o tejido. La infección de tejidos no pulmonares por el bacilo se denomina tuberculosis extrapulmonar. Una clasificación práctica contempla la tuberculosis respiratoria y la extrarrespiratoria. La primera incluye la tuberculosis pulmonar, la tráqueobronquial y laríngea49.

La afectación extrapulmonar es más frecuente en niños y en pacientes con una inmunidad alterada. Habitualmente se trata de una reactivación de una forma latente de la infección. En los últimos años, la causa más común de la reactivación y el desarrollo de enfermedad tuberculosa extrapulmonar ha sido la alteración de la inmunidad causada por la infección por VIH, el desarrollo del SIDA y otras inmunodepresiones49.

De forma general, los principios básicos de la duración del tratamiento de la tuberculosis pulmonar son aplicables a la tuberculosis extrapulmonar, aunque con algunas diferencias puntuales como en la tuberculosis del sistema nervioso central. No hay estudios que hayan analizado las pautas intermitentes, por consiguiente no se deben considerar en el tratamiento de las formas extrapulmonares117.

En algunas localizaciones, la tuberculosis es muy poco frecuente y por tanto no se han realizado ECA que evalúen la eficacia de diferentes duraciones o combinaciones de fármacos antituberculosos. Aunque existen series de casos que describen la evolución con diferentes pautas, la calidad metodológica de todos estos estudios es baja. La evidencia es en muchos casos indirecta a partir de estudios con pacientes con una afectación cercana o similar o simplemente a partir de los estudios de tuberculosis pulmonar. De todos modos, una vez confirmado el diagnóstico, hay pocas dudas de que el beneficio de tratar a estos pacientes con una pauta de al menos seis meses que contenga isoniacida, rifampicina y pirazinamida, supera con creces a los riesgos49.

A continuación se describe la evidencia existente para las formas más comunes de afectación tuberculosa extrapulmonar y para las que esta evidencia se ha localizado en forma de ECA.

5.3.1. Tuberculosis pleural

Consiste en la afectación tuberculosa de la pleura, que se produce por el paso de un reducido número de bacilos provenientes del pulmón, causando una reacción de hipersensibilidad, irritación y derrame pleural. Además, la rotura de una cavidad tuberculosa o la presencia de una fístula broncopleural pueden causar el paso masivo de bacilos al espacio pleural manifestándose como un empiema.

 

 

Se han realizado diversos estudios que han evaluado las pautas establecidas para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar aceptadas o habituales en el lugar del estudio. La duración de las pautas varió entre los seis meses en los estudios más recientes y los nueve meses. Estos estudios incluyeron mayoritariamente a pacientes con una afectación pleural de origen tuberculoso aunque no se excluye que su origen fuera primariamente pulmonar.

Calidad
MODERADA

 

 

De forma parecida a otras localizaciones extrapulmonares con afectación de membranas serosas, en la tuberculosis pleural se ha planteado el uso adyuvante de corticosteroides. Una RS reciente (6 ECA, 633 pacientes) evaluó su eficacia en pacientes (adultos y niños) con tuberculosis pleural. Los corticosteroides usados fueron la prednisona o prednisolona, administradas por vía oral o intramuscular, durante un periodo variable de hasta dos meses. Los corticoides se asociaron, a corto plazo, a una reducción del derrame pleural y del grosor pleural evaluado por radiografía de tórax, además de una resolución más rápida de los síntomas. Estos resultados no se tradujeron en una reducción del derrame pleural a los dos meses, de la función respiratoria o de la mortalidad global (RR 0,9; IC95% 0,7 a 1,3, 75 eventos). El abandono del tratamiento por efectos adversos fue unas tres veces más frecuente entre los pacientes que recibieron corticosteroides (5,5%). En el único ECA que incluyó exclusivamente a pacientes infectados por el VIH, los resultados fueron similares pero seis pacientes que habían recibido corticosteroides desarrollaron un sarcoma de Kaposi151.

Una complicación frecuente del empiema es la fibrosis pleural que a menudo requiere un tratamiento agresivo que incluye la toracotomía y drenaje, la instilación de agentes fibrinolíticos o incluso la toracotomía para retirar el tejido infectado152.

 

5.3.2. Tuberculosis ganglionar

 

 

La evidencia existente para el tratamiento de los pacientes con afectación tuberculosa ganglionar es limitada. Se localizó una RS que incluyó ocho estudios, con diseños y calidad metodológica variable, para un total de 634 pacientes (adultos y niños). La RS combinó los resultados de ECA y series de casos de pacientes que mostraron resultados de eficacia de diferentes pautas de seis a nueve meses de duración. Las recurrencias tras el tratamiento completo (confirmación del origen tuberculoso de un nuevo ganglio tras un periodo de remisión clínica) fueron del 3,3% (IC95% 1,7 al 5,5, 13 eventos) para las pautas de seis meses y del 2,7% (IC95% 0,6 al 7,8, 3 eventos) para las pautas de nueve meses. Aunque no se compararon estadísticamente estos resultados, la diferencia absoluta de riesgos nos muestra que al tratar aproximadamente 160 pacientes con una pauta de nueve meses se evitaría una recaída, en comparación con las pautas cortas153.

Calidad
BAJA

 

 

Un ECA posterior (268 pacientes) evaluó la eficacia comparativa de dos pautas de seis meses de duración, una intermitente y otra diaria, en una cohorte de pacientes con tuberculosis ganglionar, compuesta por personas adultas y niños. En los que recibieron tratamiento intermitente, la pauta fue directamente observada. El porcentaje de respuestas favorables fue parecido en ambos grupos. El porcentaje de recaídas ganglionares también fue parecido aunque el número de eventos fue muy escaso (dos en pautas diarias y tres en pautas intermitentes). Los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes en las pautas intermitentes (11% frente 1%)154.

Varios estudios han evaluado las recaídas o la aparición de nuevos nódulos durante o tras la finalización del tratamiento. Se trata de una situación frecuente, posiblemente relacionada con las respuestas inmunes subyacentes al tratamiento, y que en la mayoría de los casos no se trata de un fallo terapéutico. Sólo los casos con una confirmación microbiológica deben ser considerados como una recaída de la enfermedad.

 

5.3.3. Tuberculosis ósteoarticular

La afectación tuberculosa de la columna vertebral es la afectación ósea más frecuente y es potencialmente grave. La enfermedad puede causar dolor y destruir el tejido óseo causando aplastamiento vertebral. A su vez la destrucción ósea causa desviaciones en la columna, compresión de las raíces nerviosas, déficits neurológicos y en ocasiones paraplejia155.

La tuberculosis vertebral tiene ciertas peculiaridades y el éxito terapéutico se considera cuando se consigue la corrección de la desviación de la columna, se corrigen los déficits neurológicos, se previene el dolor, se consigue la fusión de los cuerpos vertebrales, se previene la pérdida de masa ósea y también si se previenen futuras recidivas locales. El seguimiento de la enfermedad es clínico y radiológico, preferentemente con la realización de una resonancia magnética nuclear.

En este sentido, se ha considerado a menudo la cirugía como tratamiento adyuvante a los fármacos antituberculosos. De forma general, el abordaje quirúrgico consiste en el desbridamiento del material infectado o también en el desbridamiento y estabilización de la columna (reconstrucción). La estabilización se consigue con implantes óseos del mismo paciente o con materiales sintéticos.

 

 

Una RS (2 ECA, 331 pacientes) analizó la eficacia de un tratamiento antituberculoso con o sin cirugía asociada en pacientes adultos y niños con tuberculosis vertebral. Los dos ECA fueron llevados a cabo por el British Medical Research Council (BMRC) y se iniciaron durante las décadas de los años 60 y 70, presentando importantes deficiencias metodológicas; además los estándares internacionales durante su realización difieren de los actualmente aceptados. La RS no detectó diferencias estadísticamente significativas en los pacientes que presentaron un aumento de la desviación de la columna, en la evolución de los déficits neurológicos o en la curación valorada como fusión de los cuerpos vertebrales. El seguimiento para estas variables fue incompleto. La cirugía asociada al tratamiento médico no redujo la mortalidad global aunque el número de eventos fue muy escaso156.

Calidad
BAJA

 

 

La duración óptima del tratamiento antituberculoso fue evaluada por el BMRC en una serie de estudios internacionales llevados a cabo en India, Corea y Hong Kong. Diversas publicaciones han mostrado los resultados de pautas prolongadas (18 meses) y pautas cortas (de seis y nueve meses) a diferentes duraciones de seguimiento. Los primeros estudios con isoniacida y ácido paraaminosalicílico durante 18 meses quedaron obsoletos tras la constatación de la eficacia de pautas cortas con isoniacida y rifampicina en tuberculosis pulmonar. Los estudios presentan importantes limitaciones metodológicas, con pérdidas de seguimiento importantes y sin análisis por intención de tratar.

Calidad
BAJA

 

 

Sólo un ECA presentó los resultados comparados estadísticamente. Se trata de los resultados de seguimiento a 10 años del ECA llevado a cabo en la India. Un total de 304 pacientes, adultos y niños, con tuberculosis vertebral torácica, lumbar o sacra, sin parálisis fueron aleatorizados a recibir una pauta que incluía isoniacida y rifampicina durante seis o nueve meses. El estudio no mostró diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con una evolución clínico-radiológica favorable entre la pauta de seis meses (94%) y la pauta de nueve meses (99%). Tampoco hubo diferencias entre la pauta de nueve meses y la de seis meses en el porcentaje de pacientes con fusión vertebral (85% frente a 81%). En los dos grupos aumentó la desviación de la columna de forma similar157.

El ECA realizado en Corea por el mismo grupo (BMRC) mostró una eficacia similar para las pautas cortas (seis o nueve meses) con rifampicina en comparación a pautas más prolongadas (18 meses) sin rifampicina. No se compararon estadísticamente los resultados. En la misma publicación se muestran los resultados del ECA realizado en Hong Kong. La situación clinicorradiológica y el porcentaje de pacientes con fusión vertebral fue similar entre las pautas de seis y nueve meses que incluían isoniacida y rifampicina. Tampoco se realizó comparación estadística158.

 

 

En la afectación tuberculosa de la columna o de otras localizaciones es frecuente la cirugía en el paciente. En una serie retrospectiva de 53 casos en nuestro entorno, la principal localización fue la axial seguida por la afectación de las articulaciones de la rodilla y el tobillo. Aunque en la mayoría de los casos se obtuvo un cultivo positivo, el diagnóstico fue tardío y se obtuvo en una media de ocho meses. El 38% de los pacientes requirió intervención quirúrgica de desbridamiento o de artrodesis159.

Calidad
BAJA

 

 

5.3.4. Tuberculosis del sistema nervioso central

La afectación tuberculosa más frecuente del sistema nervioso central es la tuberculosis meníngea y con menos frecuencia el tuberculoma cerebral. Aunque la incidencia es muy baja presenta una elevada morbimortalidad. Puede causar daño neurológico irreversible, parálisis cerebral, retraso mental o epilepsia.

La afectación tuberculosa de las meninges tiene unas características propias. Se conoce que la edad y el estadio clínico en el momento de la presentación son factores predictores del pronóstico. Éste empeora si la enfermedad se presenta en edades tempranas y con una presentación clínica avanzada160.

Clásicamente la meningitis tuberculosa se ha clasificado en tres estadios161:

Estadio I: sin signos de focalidad neurológica o deterioro del nivel de consciencia.

Estadio II: focalidad neurológica y/o deterioro del nivel de consciencia.

Estadio III: coma.

Los fármacos disponibles para el tratamiento de la tuberculosis meníngea no difieren de los que se dispone para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Debido a la pobre penetración en el sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica de algunos de los fármacos antituberculosos disponibles, se ha prolongado la duración de las pautas terapéuticas. Además, a diferencia de la tuberculosis pulmonar, los corticosteroides adyuvantes juegan un papel importante en el tratamiento de esta grave afectación. A pesar de los fármacos hoy en día disponibles o las pautas prolongadas, la mortalidad no es despreciable.

No existen ECA en los que se comparen diferentes pautas de tratamiento o duración en pacientes diagnosticados de meningitis tuberculosa. La escasa evidencia al respecto proviene de series de casos o pequeñas cohortes de pacientes con las limitaciones metodológicas implícitas en este tipo de diseño. Ninguno de los estudios es reciente y todos ellos se llevaron a cabo en países con baja renta per cápita162-172.

 

 

Una RS evaluó los resultados de los estudios que aportaron datos numéricos aunque no se realizó metaanálisis ni se compararon estadísticamente los resultados. Los estudios incluidos aportaron un total de 872 pacientes, el 75% de los cuales fueron niños o menores de 16 años. La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con un diagnóstico probable de meningitis tuberculosa y menos de una cuarta parte de los pacientes tuvieron un diagnóstico de certeza por cultivo o tinción positiva a M. tuberculosis. Se consideraron los estudios que mostraron resultados para tratamientos de seis meses de duración y para los tratamientos de más de seis meses de duración. El estadio clínico fue en la mayoría de los casos I o II al inicio del tratamiento (con un grado mayor o menor de focalidad neurológica o deterioro del nivel de consciencia). El seguimiento del tratamiento fue superior al 80% en ambas pautas. La mortalidad durante el tratamiento fue del 16% en las pautas de seis meses y del 6% en las pautas más prolongadas. En el seguimiento posterior al tratamiento un 1,5% de los pacientes con pauta de seis meses sufrieron una recidiva frente a ninguno en las pautas más prolongadas. No se pudo valorar con precisión la curación en muchos de los pacientes debido a una deficiente definición de esta variable173.

Calidad
BAJA

 

 

Una RS reciente (7 ECA, 1140 pacientes) evaluó la eficacia de los corticosteroides en combinación con un tratamiento antituberculoso convencional en pacientes de cualquier edad con meningitis tuberculosa, comparando los resultados con una pauta sin corticosteroides. Los estudios analizados usaron prednisolona (60 mg/día en adultos y 2 mg/kg/día en niños) y dexametasona (12 a 16 mg/día en adultos y 0,4 mg/kg/día en niños) y el seguimiento de los estudios fue variable, entre dos meses y casi cuatro años.

De forma global, los corticosteroides redujeron el riesgo de muerte en un 22% (RR 0,78; IC95% 0,67 a 0,91, 429 eventos). La mortalidad en el grupo sin corticosteroides fue de más del 40%, y éstos proporcionaron una disminución absoluta del 8,6%, que resulta clínicamente significativa. El número de pacientes necesarios a tratar para evitar una muerte fue de 10 aproximadamente. El beneficio del tratamiento fue independiente de la duración del seguimiento del estudio.

La información de las secuelas neurológicas proviene de tres estudios que además no valoraron éstas de la misma forma. El tratamiento redujo significativamente el riesgo de presentar déficits neurológicos en un 18% (RR 0,82; IC95% 0,70 a 0,97, 318 eventos). La mayor parte de la evidencia procedió de estudios que incluyeron pacientes en estadios II o III (avanzados o graves) de meningitis, la eficacia global fue parecida entre ambos estadios clínicos. Un solo estudio mostró los resultados en los pacientes con y sin infección por el VIH, aunque las diferencias no fueron significativas, hubo una tendencia a una eficacia superior en los pacientes seronegativos174.

Calidad
ALTA

 

 

Si existe hidrocefalia en niños, se ha sugerido la colocación de un drenaje ventricular externo de forma precoz para mejorar ésta, que además podría mejorar el pronóstico final175.

Calidad
MUY BAJA

 

 

5.3.5. Tuberculosis pericárdica

Aunque en los países desarrollados es muy poco frecuente (menos del 5% de los casos de pericarditis), en los países de renta baja, sobre todo a partir de la pandemia de VIH, es relativamente frecuente176. La afectación tuberculosa del pericardio es una situación especialmente grave y que puede llegar a ser fatal.

 

 

Una RS (4 ECA, 469 pacientes) evaluó la efectividad de las diferentes opciones terapéuticas en los pacientes con tuberculosis pericárdica, aunque un porcentaje importante de los pacientes el diagnóstico no se confirmó. La revisión no localizó ningún estudio comparativo para pautas de seis meses de duración o más prolongadas en pacientes con pericarditis tuberculosa ni tampoco ECA que evaluaran la pericardiectomía.

La evidencia de la eficacia del drenaje pericárdico proviene de un único ECA en pacientes adultos y niños. Todos los pacientes incluidos fueron aleatorizados a recibir una pauta de corticosteroides o placebo, además del tratamiento antituberculoso estándar. Un subgrupo de 122 pacientes fueron además aleatorizados a una intervención de pericardiocentesis electiva o bien diferida a criterio médico. Ningún paciente al que se le practicó una pericardiocentesis electiva requirió una segunda intervención por presentar taponamiento pericárdico, mientras que 12 de los 55 pacientes sin intervención inicial se les practicó una pericardiocentesis durante el seguimiento (RR 0,04; IC95% 0 a 0,6, 12 eventos). Esto no se tradujo en una reducción de la mortalidad global (RR 0,9; IC95% 0,3 a 3,1, 10 eventos) ni de las muertes por pericarditis (RR 1,3; IC95% 0,3 a 5,5, 7 eventos).

Tres ECA incluidos en la RS evaluaron la efectividad de los corticosteroides (en la mayoría prednisolona) junto a una pauta habitual de fármacos antituberculosos en pacientes sin infección por el VIH. Aunque de forma global los corticosteroides se asocian a un efecto beneficioso en todas las variables analizadas, el amplio intervalo de confianza y el escaso número de eventos no permiten unas conclusiones firmes. Así los corticosteroides se asociaron a una reducción significativa del 31% en la muerte o persistencia de la enfermedad a los dos años (RR 0,69; IC95% 0,48 a 0,98, 96 eventos) pero no a una reducción de la mortalidad global (RR 0,6; IC95% 0,4 a 1,2, 43 eventos) ni a una reducción de las intervenciones de drenaje o extirpación del pericardio. En un único ECA en pacientes seropositivos tampoco se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento177. Una publicación posterior que analizó la eficacia de los corticosteroides en la pericarditis tuberculosa, incluyó los mismos estudios y los resultados no difieren178.

Un ECA posterior aleatorizó 57 pacientes con sospecha o confirmacion de tuberculosis pericárdica (todos ellos sometidos a pericardiocentesis) a recibir corticosteroides o placebo en infusión intrapericárdica. Todos los pacientes incluidos tenían 17 años o más y un 37% estaban infectados por el VIH. No se registró ninguna muerte en el seguimiento a un año. Dos pacientes que recibieron corticosteroides, desarrollaron una pericarditis constrictiva por derrame pericárdico179.

En general, los estudios no han seguido los pacientes durante un tiempo suficiente como para valorar el efecto del tratamiento sobre la pericarditis constrictiva, que se trata de una complicación crónica del derrame pericárdico. Ésta puede ser una de las razones, junto con el tamaño limitado de los estudios, por las que el tratamiento con corticosteroides muestra una tendencia hacia un beneficio terapéutico aunque no significativa. Uno de los ensayos incluidos en la RS mencionada, mostró que, a corto plazo (menos de tres meses), el tratamiento con corticosteroides mejoran los signos y síntomas sugestivos de pericarditis constrictiva, indicando una rápida mejora del derrame pericárdico180.

Calidad
MODERADA

 

 

Resumen de la evidencia

Calidad
BAJA
La eficacia de la pauta de seis meses en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar no difiere de la eficacia de la misma pauta en el tratamiento de la tuberculosis pleural, ganglionar, ósea, vertebral o pericárdica.
Calidad
MODERADA
El tratamiento adyuvante con corticosteroides en las formas de tuberculosis pleural ha mostrado una mejora de los parámetros clinicorradiológicos aunque no aumenta las curaciones.
Calidad
BAJA
En el tratamiento de la tuberculosis ósea, la cirugía se emplea a menudo con finalidad correctora de deformidades o para el desbridamiento de abscesos.
Calidad
BAJA
La mortalidad y las recidivas son superiores para las pautas cortas de seis meses en el tratamiento de la tuberculosis meníngea.
Calidad
ALTA
El tratamiento adyuvante con corticosteroides reduce la mortalidad y los déficits neurológicos en pacientes con tuberculosis meníngea grave.
Calidad
MUY BAJA
La derivación ventricular precoz en niños con hidrocefalia podría mejorar los síntomas y el pronóstico de la tuberculosis meníngea.
Calidad
MODERADA
El tratamiento adyuvante con corticosteroides parece mejorar la situación clínica de los pacientes con tuberculosis pericárdica.
Calidad
MODERADA
El drenaje del derrame pericárdico produce una mejoría clínica en los casos más avanzados de pericarditis constrictiva de causa tuberculosa.

Recomendaciones

FUERTE
Las pautas (fármacos y duración) de tratamiento de los pacientes con afectación tuberculosa pleural, ganglionar, ósea, vertebral o pericárdica no debe diferir de las pautas de tratamiento de la tuberculosis pulmonar.
FUERTE
No se recomienda tratar con corticosteroides a todos los pacientes con afectación tuberculosa pleural.
DÉBIL
En la tuberculosis pleural, se debe considerar el tratamiento con corticosteroides con el objetivo de obtener una mejoría rápida de la sintomatología.
FUERTE
Se recomienda no practicar la cirugía de forma rutinaria en todo paciente con tuberculosis ósea.
DÉBIL
En los pacientes con afectación tuberculosa vertebral, se debe considerar la cirugía correctora u ortopédica en los casos que existe un riesgo elevado de lesión medular o inestabilidad de la columna con el fin de conseguir una estabilización mecánica.
DÉBIL
En función de la evolución clinicorradiológica de los pacientes con tuberculosis ósteoarticular, se puede considerar una pauta más prolongada, de hasta nueve meses de duración.
FUERTE
Los pacientes con meningitis tuberculosa deben seguir una pauta más prolongada, de hasta doce meses de duración.
FUERTE
En los pacientes con meningitis tuberculosa estadio II y III, se recomienda el tratamiento adyuvante con corticosteroides durante la fase inicial (prednisolona 60 mg/día durante cuatro semanas).
DÉBIL
En los niños con meningitis tuberculosa, se recomienda el tratamiento adyuvante con corticosteroides durante la fase inicial (prednisolona 60 mg/día durante cuatro semanas).
DÉBIL
En los niños con meningitis tuberculosa e hidrocefalia se debe considerar la colocación de una derivación ventricular.
FUERTE
En los pacientes con tuberculosis pericárdica, se recomienda el tratamiento adyuvante con corticosteroides durante la fase inicial (prednisolona 60 mg/día durante cuatro semanas).
FUERTE
Se recomienda no practicar pericardiocentesis de forma rutinaria en los pacientes con pericarditis tuberculosa que presentan algún grado de efusión pericárdica.
DÉBIL
En los pacientes con pericarditis tuberculosa, se puede considerar la pericardiocentesis evacuadora en aquellos casos que exista riesgo de taponamiento pericárdico o compromiso funcional..

5.4. Supervisión del tratamiento

Preguntas para responder.

  • En los pacientes con tuberculosis, ¿qué estrategias son efectivas para aumentar la adherendia al tratamiento?
  • En los pacientes con tuberculosis, el tratamiento directamente observado, ¿aumenta la adherencia, las posibilidades de curación o reduce el riesgo de resistencias al tratamiento?

La Asamblea Mundial de la Salud (World Health Assembly, WHA) calificó la tuberculosis como un problema global de salud pública en el año 1991181. En el año 1994, se apostó por la estrategia DOTS (Directly Observed Therapy, Short-course) para afrontar este reto y posteriormente en el año 2002 se amplió su contenido para ser aplicada en un total de 182 países19,182. Ya en 2005, la mortalidad global, la detección de los casos de tuberculosis y el éxito del tratamiento habían mostrado resultados de tendencia favorable183.

La estrategia DOTS consta de cinco puntos clave:

    1. El compromiso político de un incremento progresivo y substancial de la financiación.
    2. Una correcta detección de los casos.
    3. Un tratamiento estándar de corta duración en todos los casos confirmados, junto a una correcta supervisión.
    4. Asegurar el suministro inniterrumpido de los tratamientos.
    5. La implantación de sistemas de evaluación continuada de los resultados.

La OMS auspicia y lidera la alianza "ALTO a la tuberculosis", que está integrada por más de 1.000 organizaciones gubernamentales y no gubernamentales. Actualmente estas organizaciones son las promotoras de una estrategia que se expone en un documento publicado en el año 2006184 y en la dirección electrónica de la OMS se pueden encontrar las actualizaciones más recientes (http://www.who.int/tb/strategy/en/). El fin último de esta estrategia es reducir la carga de la tuberculosis en el mundo para el año 2015. Los objetivos concretos están en consonancia con los objetivos del milenio de las Naciones Unidas. Para ello integra la estrategia DOTS y propone un conjunto de medidas que los programas nacionales de cada país deberían implementar como:

• Fortalecer la estrategia DOTS
• Hacer frente a la coinfección con el VIH y a la tuberculosis multirresistente
• Fortalecer los sistemas de salud a partir de la asistencia primaria
• Involucarar a todos los proveedores de salud
• Dotar de más recursos a los pacientes y a las comunidades a través de las asociaciones
• Impulsar la investigación

La supervisión del tratamiento por parte de los servicios de salud consiste en identificar e incidir sobre aquellos factores que pueden hacer que un paciente abandone o interrumpa el tratamiento. Los objetivos son conseguir que el paciente complete el tratamiento, alcance la curación y con ello reducir la aparición de resistencias al tratamiento. Los programas de supervisión del tratamiento pueden incluir la terapia directamente observada (TDO) que consiste en la comprobación que el paciente toma la medicación, aunque según el entorno incluyen diversas y diferentes estrategias, a menudo complejas y no siempre de fácil aplicación. Los resultados más prometedores se han hallado en los estudios en los que las estrategias de supervisión del tratamiento han sido aplicadas con más rigor. La información disponible para evaluar el impacto de la TDO en las resistencias adquiridas al tratamiento son aún escasas185-187.

La regularidad de la toma de la medicación se puede evaluar mediante la inspección de la orina, por la coloración anaranjada en los pacientes que toman rifampicina o mediante análisis de fármacos o sus metabolitos en orina en los pacientes en tratamiento de enfermedad tuberculosa o infección latente. La monitorización del tratamiento se puede realizar para todos o la mayoría los fármacos aunque sólo las concentraciones plasmáticas de isoniacida se han mostrado claramente relacionadas con la respuesta al tratamiento188. Esta monitorización puede ayudar a descartar la toma inadecuada de la medicación, las interacciones con otros fármacos o la mala absorción como causas probables de fracaso terapéutico189.

 

5.4.1. Evaluación de los métodos para aumentar la adherencia

Una RS reciente (11 ECA, 5.609 pacientes) comparó los resultados de curación y cumplimiento del tratamiento en pacientes con tuberculosis pulmonar en los que se adoptó algún tipo de estrategia TDO. Sólo cuatro ensayos (1.603 pacientes) compararon una estrategia TDO frente a un tratamiento auto-administrado. La RS no mostró diferencias para curación (RR 1,02; IC95% 0,86 a 1,21) ni para curación o finalización del tratamiento. Los resultados fueron variables entre los estudios en parte debido a los estudios que consideraron una estrategia de TDO domiciliaria. Para la TDO domiciliaria, los tres ECA incluidos (1.365 pacientes) mostraron un aumento en el porcentaje de curaciones, aunque la diferencia fue escasa (RR 1,10; IC95% 1,02 a 1,18). Los estudios que valoraron diferentes estrategias de TDO (supervisión por un miembro de la familia, en el hospital o por un miembro de la comunidad) no mostraron diferencias entre ellas. Ocho de los 11 ensayos se realizaron en países con renta per cápita baja o media. Las diferencias entre los programas parecidos aplicados localmente en países con realidades bien diferenciadas participaron de forma definitiva en la heterogeneidad y en la ausencia de diferencias entre los grupos analizados190. No se han localizado ECA posteriores que analicen la eficacia de la TDO frente a un tratamiento autoadministrado en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar.

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Una RS (9 ECA, 5.257 pacientes) analizó los ensayos controlados (ECA y controlado antes-después) que evaluaron diferentes estrategias para mejorar la adherencia a los procesos de diagnóstico o tratamiento de la tuberculosis (visitas domiciliarias, envío de cartas o recordatorios). De forma global, los resultados fueron favorables a estas estrategias aunque no se mostró un resultado conjunto de los estudios191. Un ECA adicional incluyó 480 participantes con tuberculosis pulmonar no tratados previamente. Los resultados mostraron que las visitas a domicilio redujeron significativamente el incumplimiento con el tratamiento (RR 0,21; IC95% 0,11 a 0,43) y el porcentaje de pacientes con bacilos copia positiva al final del tratamiento (RR 0,28; IC95% 0,17 a 0,47) en comparación frente a la auto-administración de la medicación. La mortalidad entre los dos grupos fue parecida192.

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Una RS (5 ECA, 2.179 pacientes) evaluó la eficacia de diferentes estrategias para aumentar la adherencia al tratamiento (o la profilaxis) en ECA y estudios observacionales aunque no analizó conjuntamente los resultados193. En los dos ECA realizados para evaluar la adherencia al tratamiento, las técnicas difirieron. Un primer ECA mostró que el 88% de los pacientes que recibieron una carta de recordatorio completaron el tratamiento frente al 73% de los que no la recibieron (RR 1,2; IC95% 1,1 a 1,4)194. Un segundo ECA mostró que los programas la motivación y supervisión de los grupos de que practican la TDO conseguían que más pacientes completaran el tratamiento (RR 1,2; IC95% 1,1 a 1,3)195. Un ECA que evaluó una estrategia combinada de incentivación económica e intervencion educativa en pacientes mostró también que más pacientes completaron el tratamiento o la profilaxis tras la intervención (RR 2,4; IC95% 1,5 a 3,7)196. La RS citada anteriormente incluyó un único estudio realizado en nuestro entorno en niños que recibían tratamiento profiláctico. Las intervenciones educativas (realizadas a diferentes niveles) aumentaron un 20% el número de pacientes que completaron el tratamiento (RR 1,2; IC95% 1,1 a 1,4) en comparación al grupo control197.

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Los ECA y las RS localizadas no han evaluado la aparición de resistencias al tratamiento, que es un objetivo principal de la supervisión del tratamiento198. Esta evaluación se ha realizado en estudios de cohortes observacionales en los que se ha obtenido el porcentaje de resistencias al tratamiento antituberculoso (principalmente a la rifampicina) tras la implantación generalizada de programas de supervisión del tratamiento y se ha comparado este porcentaje con registros restrospectivos previos a la implantación. Se han localizado tres estudios de cohortes con un número suficiente de pacientes incluidos y en las que la evaluación de las resistencias al tratamiento figuraba como objetivo del estudio. Estos estudios han mostrado una reducción significativa de las resistencias tras la implantación de estos programas. Los estudios fueron llevados a cabo en países de renta baja y representan a poblaciones sensiblemente diferentes entre ellas199-201.

 

5.4.2. Evaluación de la estrategia DOTS

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Una revisión narrativa puso de relieve la heterogeneidad existente en los programas de aplicación de la estrategia DOTS. La revisión identificó 32 estudios (ECA y estudios observacionales) que describieron un total de 30 programas diferentes y todos ellos incluyeron la TDO como elemento común. Sólo 13 incluyeron sistemas de evaluación continuada, 11 garantías para el suministro de los tratamientos, 9 mejorías en los análisis de laboratorio para la detección de los casos y 8 un compromiso político.

Los estudios describieron otras iniciativas para mejorar el cumplimiento como cartas de recordatorio, incentivos económicos, bonos de transporte, donación de ropa o comida, participación de trabajadores sociales, programas educativos, entre muchos otros202. Otra RS reciente evaluó las percepciones sobre los condicionantes de la adherencia de los pacientes, personal sanitario u otras personas implicadas. Se destacó la complejidad y multiplicidad de factores que afectan a la adherencia y se concluyó que para mejorar la adherencia se requieren estrategias más centradas en los pacientes y una mayor atención a las barreras estructurales que impiden el acceso o la disponibilidad del tratamiento203.

La OMS ha abogado por la implementación de la TDO en todos los pacientes, mientras que otras organizaciones orientadas a entornos más similares al nuestro como la CDC o la Unidad de Investigación en Tuberculosis de Barcelona ha llegado al consenso de sugerir su implantación en grupos en los que el cumplimiento es inferior al 90%204-205

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Resumen de la evidencia

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La observación directa de la toma de la medicación no ha demostrado de forma consistente una mayor curación o un mejor cumplimiento del tratamiento en los pacientes con tuberculosis pulmonar.
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La observación directa de la toma de la medicación podría disminuir las resistencias al tratamiento antituberculoso, especialmente a la rifampicina.
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Las diferentes estrategias de supervisión del tratamiento han demostrado aumentar la adherencia en su conjunto.
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La observación directa de la toma de medicación es sólo un componente de un conjunto de estrategias destinadas a aumentar la adherencia al tratamiento. Debido a la heterogeneidad de éstas, se desconoce el impacto en su conjunto sobre resultados relevantes para los pacientes con tuberculosis pulmonar.

Recomendaciones

La responsabilidad del éxito del tratamiento debe ser compartida entre los profesionales sanitarios a cargo de los pacientes y las autoridades sanitarias que aportan los medios necesarios.
En todo paciente con tuberculosis que inicia tratamiento antituberculoso, se debe valorar el grado de adherencia potencial al tratamiento y realizar un seguimiento de la misma.
Se debe motivar al paciente y destacar la importancia de conseguir una adherencia completa al tratamiento, tanto de la infección como de la tu berculosis activa.
Las diferentes estrategias para incrementar la adherencia deben ser individualizadas en cada caso y consensuadas con el paciente.
FUERTE
No se recomienda la aplicación generalizada de la terapia directamente observada en todos los pacientes que reciben tratamiento para la tuberculosis.
FUERTE
Se recomiendan pautas directamente observadas en ciertas situaciones como en pacientes indigentes, sin domicilio fijo, con una sospecha importante de bajo cumplimiento, con historia previa de bajo cumplimiento o en niños.
FUERTE
Se recomiendan diferentes estrategias para incrementar la adherencia como las cartas de recordatorio, llamadas telefónicas, las intervenciones educativas o las visitas a domicilio.

5.5. Tratamiento en grupos especiales

Preguntas para responder.

  • Las personas con infección por el VIH, ¿presentan unas características y una evolución de la enfermedad tuberculosa diferentes a las personas no infectadas por este virus?
  • ¿El tratamiento de la tuberculosis en las personas con infección por el VIH, presenta más recaídas en comparación con las personas no infectadas por este virus?
  • Las personas (adultos y niños) con tuberculosis e infección por el VIH, ¿se benefician de una pauta más prolongada de tratamiento antituberculoso?
  • En personas (adultos y niños) con tuberculosis e infección por el VIH que requieren tratamiento antituberculoso y antirretroviral, ¿cuál es el manejo idóneo de estos tratamientos?
  • ¿Cuál es el manejo apropiado del tratamiento para la enfermedad tuberculosa en situaciones especiales (personas con disfunción hepática, disfunción renal o mujeres embarazadas)?

5.5.1. Coinfección por el VIH

El manejo terapéutico de la co-infección por tuberculosis y VIH es complejo y en nuestro entorno lo llevan a cabo especialistas en ambas infecciones17. No es el objetivo de esta GPC profundizar en los detalles del manejo de esta situación compleja, para la que existen otras guías exclusivamente dedicadas a tal propósito48, 206-20748,206-207.

El riesgo de coinfección ya se encuentra incrementado en el mismo momento de la seroconversión por el VIH y va aumentando a medida que la enfermedad avanza. La presentación clínica de la tuberculosis (a menudo con formas extrapulmonares), los síntomas, las características radiológicas, las pruebas diagnósticas de laboratorio así como la frecuente afectación por micobacterias no tuberculosas confieren características diferenciales a la enfermedad en aquellos pacientes con una mayor alteración del sistema inmunitario. Es además conocido el alto potencial de presentar interacciones farmacológicas de las rifamicinas (sobre todo rifampicina) y los tratamientos antirretrovirales, siendo ambos grupos de fármacos imprescindibles en cualquier esquema terapéutico para la tuberculosis pulmonar y de la infección por el VIH respectivamente208.

 

 

En los diversos estudios para evaluar la eficacia y la seguridad de diversas pautas con fármacos antituberculosos se ha incluido un determinado porcentaje de pacientes con infección por VIH, generalmente escaso y que no ha sido suficiente para obtener conclusiones sólidas en este subgrupo de pacientes. Además, muchos de los estudios han sido realizados antes de la aparición y el uso generalizado del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)140.

De forma general, la eficacia del tratamiento antituberculoso no difiere en los pacientes con o sin infección por VIH y diversos organismos nacionales e internacionales recomiendan el tratamiento habitual de seis meses de duración (2HRZE/4HR) administrado con fármacos en combinaciones a dosis fijas en los pacientes con tuberculosis pulmonar no tratados previamente17,48,117,207.

La tasa de recaídas de la enfermedad tuberculosa en los pacientes infectados por el VIH es superior a la de las personas sin esta infección por lo que se ha sugerido el tratamiento con pautas más prolongadas, aunque esta posibilidad no ha sido adecuadamente evaluada en ECA.

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Una RS evaluó las recaídas tras el tratamiento de la tuberculosis pulmonar con pautas que contenían rifampicina en pacientes con y sin infección por el VIH. Se incluyeron 47 estudios experimentales y observacionales. Las recaídas al final del periodo de seguimiento en los pacientes con infección por el VIH fueron más frecuentes (7,0%) que en los pacientes sin infección (4,2%) (p=0,013) y también fueron más frecuentes en las pautas con una menor duración del tratamiento con rifampicina. En las pautas de hasta tres meses con rifampicina las recaídas fueron 3,4 veces más frecuentes en los pacientes con infección por VIH que en los pacientes sin infección209.

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En un reciente estudio de cohortes retrospectiva de 6.934 personas con infección por el VIH analizó los resultados de 1.127 pacientes con el diagnóstico de tuberculosis. Se comparó la supervivencia de los pacientes que iniciaron simultáneamente un tratamiento antituberculoso y TARGA con los que no recibieron simultáneamente ambos tratamientos. El tratamiento simultáneo se asoció a una reducción significativa de la mortalidad (HR 0,37; IC95% 0,17 a 0,66) tras ajustar por diferentes factores pronóstico210.

En los pacientes con una situación inmunológica no deteriorada (> 350 linfocitos CD4), las principales recomendaciones coinciden en no retardar el inicio y en completar el tratamiento de seis meses para la tuberculosis antes de iniciar el TARGA con el objetivo de evitar el síndrome de reconstitución inmunológico y las interacciones farmacológicas con los fármacos que componen el TARGA17,48,207,211.

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Una situación clínica más compleja consiste en los pacientes con infección por el VIH con un estado inmunológico deteriorado (< 350 linfocitos CD4). En estos casos la mortalidad entre los pacientes afectos de tuberculosis pulmonar es elevada211. Los resultados de un reciente estudio de cohortes retrospectivas para un total de 700 pacientes con tuberculosis pulmonar mostraron una mayor mortalidad en los pacientes con infección por el VIH (23,5%) en comparación con los pacientes sin esta infección (4,5%). Asimismo la mortalidad atribuida a tuberculosis fue también superior en los pacientes infectados por HIV (15,3%) en comparación con los no infectados (7,4%). En el estudio sólo un 12% de los pacientes infectados por el VIH recibía TARGA y la mayoría presentaba unos valores de linfocitos CD4 inferiores a 200 células por mililitro213.

Los pacientes con valores de linfocitos CD4 entre 200 y 350 células por mililitro requieren tratamiento antirretroviral. Para reducir el número e intensidad de las interacciones, se acepta la introducción del TARGA tras los dos primeros meses de tratamiento antituberculoso. En los pacientes con valores de CD4 inferiores a 200 células por mililitro, se acepta que el tratamiento antirretroviral se debe introducir una vez se constate que el tratamiento antituberculoso se tolera (entre las dos y ocho semanas de tratamiento)17,48,207,211.

El número de fármacos y familias de tratamientos antirretrovirales es cada vez superior y su manejo muy complejo. De todos modos, es útil conocer que los fármacos pertenecientes a la familia de los análogos de los nucleósidos (y nucleótidos), inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina, lamivudina, didanosina, emtricitavina, estavudina, abacavir y tenofovir) no interaccionan con la rifampicina, mientras que los inhibidores de la transcriptasa inversa, los no análogos y los inhibidores de la proteasa, presentan interacciones en mayor o menor grado con las rifamicinas, especialmente con rifampicina.

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Una alternativa a la rifampicina es la rifabutina, que presenta una menor interacción con el tratamiento antirretroviral. Un solo ECA, realizado en pacientes con infección por el VIH, comparó la eficacia de la rifabutina con la rifampicina dentro de pautas de seis meses de duración para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. La eficacia global de los dos tratamientos fue similar aunque la rifabutina consiguió negativizar las baciloscopias más rápidamente que la rifampicina214.

En los casos en que no se pueda usar una rifamicina (rifampicina o rifabutina), se acepta prolongar el tratamiento hasta los 18 meses con isoniacida y etambutol, con pirazinamida durante los dos primeros meses de la fase intensiva17,48,207,211.

En niños, la duración óptima del tratamiento antituberculoso y el momento idóneo para introducir el tratamiento antirretroviral se desconocen. Algunos de los consensos sugieren que los niños con infección por el VIH y tuberculosis pulmonar deben recibir una pauta de seis meses de tratamiento5. Otros consensos sugieren un tratamiento más prolongado, hasta los nueve meses en la tuberculosis pulmonar y de hasta doce meses en la tuberculosis extrapulmonar215. El inicio del tratamiento antirretroviral requiere un ajustado balance entre la progresión de la enfermedad hacia un estado de alteración inmunitaria, la toxicidad de ambos tratamientos, las interacciones, el riesgo del síndrome de reconstitución inmunológico, la edad del niño y la conveniencia de ambos tratamientos debido al elevado número de fármacos que se deben tomar diariamente. Se añade la dificultad que la población de CD4 en niños con una edad inferior a cinco años no se corresponde con la de los adultos5.

Es una práctica habitual iniciar el tratamiento antirretroviral tras dos a ocho semanas del inicio del tratamiento antituberculoso, una vez comprobado que éste se tolera adecuadamente5,216.

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5.5.1.1. Interacciones farmacológicas del tratamiento antituberculoso y el tratamiento antirretroviral

Es ampliamente conocido el potencial de interacciones medicamentosas de tipo farmacocinético entre el tratamiento antituberculoso, sobre todo el grupo de las rifamicinas, con muchos de los tratamientos antirretrovirales. Las rifamicinas tienen la capacidad de inducir la síntesis y por ello la actividad de diferentes enzimas del complejo enzimático P450, principalmente los enzimas CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C9 y en menor medida los CYP2C19 y CYP2D6. El potencial de activación de estos enzimas también es diferente entre las rifamicinas. Así la rifampicina presenta la mayor capacidad de inducir el metabolismo de otros fármacos (reduciendo su concentración en plasma y en algunos casos su eficacia), seguida de la rifapentina y de la rifabutina, que presenta una capacidad de inducción enzimática mucho menor.

El centro de control y prevención de enfermedades de Estados Unidos (CDC) ha editado un documento reciente (2007) donde se pueden encontrar resumidas las principales interacciones entre los antirretrovirales y la rifampicina así como los ajustes de dosis o pauta más apropiados. Una adaptación de esta información se presenta en el anexo 9.

A pesar de la complejidad de las interacciones, el papel clave de las rifamicinas en el tratamiento de la tuberculosis obliga a que en los pacientes con infección por el VIH que reciben tratamiento antirretroviral, estas interacciones se tengan en consideración. Esto no debe ser motivo para excluir las rifamicinas de forma sistemática de las pautas de un tratamiento antituberculoso o para no iniciar un tratamiento antirretroviral que se considere indicado.

 

5.5.1.2. Reacciones paradójicas

Durante el tratamiento de la tuberculosis se han descrito reacciones paradójicas de tipo inmune (síndrome de reconstitución inmunológico). Estas reacciones se caracterizan por presentar fiebre, aumento de los infiltrados pulmonares o del exudado pleural y aumento de los ganglios cervicales, torácicos o abdominales tras el inicio del tratamiento. Este tipo de reacciones, que pueden llegar a ser graves, se han descrito en más de una tercera parte de los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral y antituberculoso de forma conjunta217-218. No obstante en las personas sin infección por el VIH también se han descrito reacciones paradójicas tras el inicio del tratamiento antituberculoso.

 

5.5.2. Tratamiento en pacientes con disfunción hepática

La isoniacida, la rifampicina y la pirazinamida pueden causar hepatotoxicidad con diferentes grados de intensidad y frecuencia. Aumentan la probabilidad de presentar efectos adversos hepáticos la administración conjunta, el abuso de alcohol o la edad. Además, los ECA no han incluido participantes con enfermedad hepática establecida, aunque diferentes estudios observacionales han mostrado una mayor incidencia de hepatotoxicidad del tratamiento antituberculoso en niños, mujeres y personas con infección por el virus de la hepatitis tipo B (VHB) o el virus de la hepatitis tipo C (VHC)141.

El manejo de los pacientes con enfermedad hepática crónica, sobre todo si se encuentra en fases clínicas evolucionadas, o con hepatitis aguda es complejo y debe realizarlo un especialista. De forma general, las principales recomendaciones se orientan hacia evitar el uso de pirazinamida, realizar tratamientos más prolongados con isoniacida y rifampicina (siempre que sean tolerados) junto con fármacos con menor potencial hepatotóxico como la estreptomicina, el etambutol o las fluoroquinolonas. El seguimiento clínico y analítico de los pacientes en estas situaciones debe ser estrecho17,141.

 

5.5.3. Tratamiento en pacientes con insuficiencia renal

La isoniacida y la rifampicina se metabolizan en el hígado y por tanto, en la mayoría de los casos de personas con alteración de la función renal, la pauta estándar de seis meses se puede utilizar a las dosis habituales. Por el contrario la pirazinamida y el etambutol tienen una eliminación renal importante (sus metabolitos o de forma inalterada) por lo que requieren de ajustes de la dosis ajustadas a la edad y al grado de insuficiencia renal.

La estreptomicina, el etambutol y muchos de los fármacos de segunda línea pueden causar nefrotoxicidad. Si fuera necesaria su administración, en los casos de intolerancia o resistencias, la dosis se debería ajustar en función del filtrado glomerular. En los pacientes en programa de diálisis renal, los fármacos deben administrarse tras la diálisis dado que son eliminados durante este proceso17,117.

 

5.5.4. Tratamiento en mujeres embarazadas

El embarazo o la lactancia no deberían modificar el tratamiento estándar de la tuberculosis. Los tratamientos que conforman las pautas habituales tienen una dilatada experiencia de uso y actualmente se indican en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia por su escaso potencial de alterar el desarrollo fetal humano a las dosis y duración del tratamiento habitual.

Antes del inicio del tratamiento con otros principios activos de segunda línea se debe, sin embargo, ponderar el beneficio y los potenciales riesgos, como en el caso de la cicloserina, o las fluoroquinolonas. Están contraindicadas la estreptomicina, la kanamicina, la protionamida/etionamida, la amikacina o la capreomicina durante el embarazo. Diferentes sociedades de nuestro entorno (SEPAR) o internacionales (OMS) coinciden en este punto17,207.

Resumen de la evidencia

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La eficacia de las pautas de tratamiento de los pacientes con tuberculosis no tratados previamente e infección por el VIH, no difiere de los pacientes sin infección por el VIH.
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BAJA
Las personas con infección por el VIH y tuberculosis pulmonar sufren más recaídas del tratamiento. Las pautas de tratamiento con una duración reducida de la rifampicina sufren un elevado número de recaídas.
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BAJA
La eficacia de las pautas antituberculosas con rifampicina o con rifabutina es similar en los pacientes con infección por el VIH.
La rifampicina tiene un elevado potencial de interacciones farmacológicas con los fármacos antirretrovirales. El potencial de interacciones con la rifabutina es menor.
La isoniacida, la rifampicina y la pirazinamida pueden causar hepatotoxicidad, sobre todo en personas de más edad o que presentan una alteración de la función hepática previa.
La estreptomicina, el etambutol y algunos fármacos antituberculosos de segunda línea tienen un metabolismo renal importante.
Los tratamientos que conforman las pautas habituales tienen un escaso potencial de alterar el desarrollo fetal y su administración se considera segura durante el embarazo.

Recomendaciones

El manejo terapéutico de la tuberculosis en las personas con infección por el VIH lo debe llevar a cabo un especialista en ambas infecciones.
DÉBIL
En los pacientes adultos y niños con infección por el VIH y tuberculosis pulmonar no tratada previamente, se recomienda una pauta de seis meses de duración con isoniacida y rifampicina y suplementada los dos primeros meses por pirazinamida y etambutol.
FUERTE
En las pautas de tratamiento de pacientes con tuberculosis e infección por el VIH, se recomienda mantener la rifampicina, siempre que sea posible.
La introducción del tratamiento antirretroviral en un paciente que recibe tratamiento antituberculoso debe valorarse individualmente atendiendo al estado inmunológico y con el objetivo de evitar interacciones entre los tratamientos.
En los pacientes con infección por el VIH y > 350 linfocitos CD4 se sugiere realizar primero el tratamiento antituberculoso e introducir, una vez completado, el tratamiento antirretroviral.
En los pacientes con infección por el VIH y entre 200 y 350 linfocitos CD4, se sugiere introducir el tratamiento antirretroviral tras los dos primeros meses de tratamiento antituberculoso.
En los pacientes con infección por el VIH y < 200 CD4 se sugiere introducir el tratamiento antirretroviral entre las dos y ocho semanas del inicio del tratamiento antituberculoso, si éste presenta una correcta tolerancia.
En los niños, es razonable introducir el tratamiento antirretroviral entre las dos y ocho semanas del inicio del tratamiento antituberculoso, valorando individualmente el estado inmunológico del paciente y la conveniencia del tratamiento conjunto. En caso de gravedad pueden iniciarse ambas terapias simultáneamente.
DÉBIL
Se recomienda la sustitución de la rifampicina por la rifabutina en una pauta antituberculosa de 18 meses si existe un elevado riesgo elevado de interacciones o con el tratamiento antirretroviral.
El manejo de los pacientes con enfermedad hepática crónica debe realizarlo un especialista, sobre todo si se encuentra en fases clínicas evolucionadas.
Se debe disponer de una analítica con la función hepática antes de iniciar el tratamiento antituberculoso y repetirla regularmente, sobre todo en aquellos pacientes con un consumo crónico de alcohol, en tratamiento con otros fármacos hepatotóxicos, con infección crónica por virus de la hepatitis o por el VIH o con una enfermedad hepática conocida.
La estreptomicina y el etambutol requieren de ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
En la mayoría de los casos, se sugiere realizar un tratamiento antituberculoso estándar en las mujeres embarazadas.

5.6. Principios generales del tratamiento de casos resistentes

Preguntas para responder.

  • En los casos de tuberculosis multirresistente, ¿el tratamiento con pautas estandarizadas es más beneficioso que el tratamiento individualizado?

El manejo de los pacientes con tuberculosis multirresistente es complejo y su abordaje multidisciplinar. Se requiere un compromiso político (protocolos de actuación), estrategias de detección y diagnóstico rápido de los casos, estrategias de tratamiento adecuado y un registro adecuado. Supera el alcance de la presente GPC establecer unas pautas de diagnóstico, tratamiento, prevención y seguimiento de los pacientes con tuberculosis multirresistente. Existen guías ampliamente aceptadas y difundidas que han tratado este tema en profundidad219. Además, el manejo de los casos de tuberculosis multirresistente (en cualquiera de sus formas) debe realizarse por personas especialistas.

La resistencia de M. tuberculosis a los fármacos antituberculosos es en general por mutación genética espontánea. Se conocen los genes implicados en la aparición de la mayoría de las resistencias a los fármacos de primera línea. Esto ha permitido desarrollar pruebas de laboratorio que, en poco tiempo, diagnostican la resistencia a la rifampicina e isoniacida principalmente. Las resistencias se clasifican como primarias, en aquellos pacientes que nunca han recibido tratamiento antituberculoso y en las que se supone un contagio con microorganismos resistentes, y secundarias o adquiridas, en pacientes que han recibido un tratamiento previo incorrecto.

La determinación de si un paciente tiene una tuberculosis resistente a fármacos se realiza sólo a través de una confirmación in vitro en el laboratorio. La definición de tuberculosis multirresistente confirmada es aquella tuberculosis en que las cepas aisladas del paciente se demuestran resistentes (in vitro) al menos a la isoniacida y a la rifampicina219.

Según la OMS, un tratamiento de primera línea apropiado para los casos susceptibles es la mejor forma de prevenir la adquisición de resistencias a los fármacos. La transmisión primaria se podría detener con la identificación a tiempo de los casos resistentes y el uso de regímenes de tratamiento adecuados. La implementación de estrategias de TDO durante el tratamiento de los casos resistentes actuaría de forma sinérgica para eliminar la mayoría de las potenciales fuentes de transmisión de tuberculosis resistente a fármacos219.

A grandes rasgos, existen tres tipos de estrategias terapéuticas, independientemente de que todos los casos deben disponer del diagnóstico (in vitro) de susceptibilidades:

    1. Un régimen estandarizado que se diseña en base a las diferentes categorías definidas por un registro de resistencias (sin conocer las resistencias individuales de los pacientes). Todos los pacientes en la misma situación reciben el mismo tratamiento.
    2. Un tratamiento empírico en base a la historia previa del paciente y los resultados de un registro de resistencias representativo del paciente.
    3. Un tratamiento individualizado, en base a la historia previa del paciente y los resultados y de las pruebas de susceptibilidad.

Los regímenes estandarizados permiten el acceso al tratamiento a la mayoría de los enfermos, mientras que los tratamientos individualizados requieren una infraestructura importante para permitir el diagnóstico por laboratorio incluso a los fármacos de segunda línea aunque podrían evitar la exposición a fármacos potencialmente tóxicos y caros a los que el paciente fuera resistente.

Es común el manejo de los casos de tuberculosis multirresistente con una combinación de estrategias. En los casos que no se disponga de una prueba rápida de diagnóstico de sensibilidades, se introduce un tratamiento empírico a la espera de los resultados para seguir con un tratamiento estandarizado o individualizado. En nuestro entorno, que habitualmente se dispone del resultado de los métodos rápidos en pocos días, el tratamiento estandarizado o individualizado se instaura tras conocer los resultados.

De forma general, todo régimen de tratamiento debe consistir en al menos cuatro fármacos a los que se tiene constancia de que el paciente es susceptible, con una administración, idealmente diaria y durante un mínimo de 18 meses de duración. El paciente debe seguir una pauta de TDO219.

 

 

Una RS reciente (33 estudios, 8.506 participantes) evaluó los resultados obtenidos con el tratamiento con pautas estandarizadas o individualizadas que incluían fármacos de segunda línea, en pacientes con tuberculosis multirresistente. Se excluyeron los estudios con casos extremadamente resistentes. Todos los estudios incluidos fueron cohortes retrospectivas, con una importante heterogeneidad en las características (duración del tratamiento y tratamientos previos, inclusión de personas con infección por el VIH, definición de curación). En su conjunto el porcentaje de curación fue del 62% (IC95% 58% a 67%). Los porcentajes de curación de las pautas de tratamientos individualizados (64%, 29 estudios) no difirieron de forma significativa de las pautas estandarizadas (54%, 5 estudios), aunque la variabilidad de los resultados fue muy importante. Por el contrario, las pautas con una duración superior a 18 meses con TDO (12 estudios) mostraron un porcentaje de curación (69%; IC95% 64 a 73%) significativamente superior a las pautas más cortas o sin TDO (22 estudios)(58%; IC95% 52 a 64%)220.

Los fármacos antituberculosos de primera línea, isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol de administració oral, son los más potentes, mejor tolerados y los que deben componer la base del tratamiento una vez conocidas las resistencias.

Los fármacos inyectables como la estreptomicina, la kanamicina, la amikacina, o la capreomicina, consisten a menudo en agentes de elección para completar las pautas.

Las fluoroquinolonas (preferiblemente moxifloxacina o levofloxacina) se deben incluir en todo régimen si se comprueba que no existen resistencias también a este grupo de fármacos.

En ciertos casos, para completar un régimen se requiere el uso de fármacos de segunda línea como, la protionamida, la cicloserina, la tioacetazona, la clofamicina o el PAS.

Un paciente con tuberculosis multirresistente que ha completado los primeros 12 meses de tratamiento se considera curado si presenta al menos cinco cultivos negativos, recogidos con una diferencia de al menos un mes. Si uno de ellos es positivo en ausencia de clínica sugestiva, se considera curado si presenta posteriormente tres cultivos negativos consecutivos recogidos en las mismas condiciones. Se considerará fallo terapéutico si dos o más de los cinco cultivos son positivos o uno de los tres últimos cultivos. También si el tratamiento ha tenido que ser retirado por intolerancia al mismo. Se considera un tratamiento incompleto si se ha interrumpido durante un mínimo de dos meses consecutivos por cualquier razón. Un paciente que ha finalizado el tratamiento establecido pero no puede considerarse curado según la anterior definición, se debe considerar como tratamiento completo.

 

5.6.1. Retratamientos

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Un caso tratado previamente es aquel paciente que ha recibido tratamiento antituberculoso (excluyendo quimioprofilaxis) al menos durante un mes. Estos casos incluirían las recidivas, los tratamientos tras abandono, los fallos terapéuticos y otros casos como los crónicos.

El principal problema derivado de los retratamientos es la aparición de resistencias, a la isoniacida sola o a múltiples fármacos.

Debido a este riesgo, los pacientes que requieren un retratamiento se debe investigar el o los tratamiento anteriores y disponer del diagnóstico de susceptibilidades al menos a través de métodos clásicos (fenotípicos o de cultivo líquido) y idealmente a través de métodos de detección rápida (apartado 4.5).

El fracaso o recidiva pueden ser debidos al abandono del tratamiento inicial. En los casos que el abandono del tratamiento no es superior a un mes y el seguimiento fue regular hasta ese momento se instaura de nuevo el mismo tratamiento hasta completar la pauta. En los casos en los que la interrupción es superior a un mes o hay constancia de una baciloscopia positiva durante la interrupción se inicia de nuevo la pauta desde el inicio.

En el caso de detectar resistencia a uno o más fármacos, se deben seguir las directrices generales de tratamiento de casos resistentes.

Calidad
MODERADA

 

 

Resumen de la evidencia

Calidad
BAJA
El tratamiento de las formas de tuberculosis multirresistente consigue un bajo porcentaje de curación.
Calidad
BAJA
Los porcentajes de curación son ligeramente superiores para las pautas individualizadas en comparación a las pautas estandarizadas.
Calidad
BAJA
El tratamiento directamente observado de las formas de tuberculosis multirresistente durante al menos 18 meses consigue mejorar las curaciones.
Calidad
MODE-
RADA
Los personas con tuberculosis tratadas previamente presentan más resistencias a uno o más fármacos en comparación a las personas que no han recibido nunca tratamiento.

Recomendaciones

El manejo de un paciente con tuberculosis multirresistente debe realizarlo un especialista.
Las pautas de tratamiento de tuberculosis multirresistente deben constar de al menos cuatro fármacos a los que el paciente no ha mostrado ser resistente.
FUERTE
En los pacientes con tuberculosis multirresistentes, se recomienda una duración mínima del tratamiento de 18 meses, siguiendo una pauta individualizada o estandarizada de tratamiento directamente observado.
Un paciente con tuberculosis multirresistente puede considerarse curado si ha completado el primer año de tratamiento y presenta al menos cinco cultivos negativos (recogidos mensualmente).
FUERTE
Se recomienda realizar el estudio de sensibilidad en los casos de retratamiento.
En los pacientes que abandonan el tratamiento durante menos de un mes con un seguimiento completo, se sugiere reiniciar el tratamiento hasta completar la pauta.
En los pacientes que abandonan el tratamiento durante más de un mes o con una baciloscopia positiva durante la interrupción, se sugiere iniciar de nuevo la pauta desde el inicio.

5.7. Seguimiento del paciente

Preguntas para responder.

  • ¿Cuál es el control idóneo de un paciente que inicia tratamiento antituberculoso?

El tratamiento y el seguimiento de la mayoría de personas con tu berculosis pulmonar puede realizarse en atención primaria, así como realizar un aislamiento domiciliario. De todos modos si no se disponen de los medios suficientes para realizar un seguimiento adecuado, el médico no tiene la experiencia suficiente (cada vez más común en países de baja endemia) o en ciertos casos como los que se detallan en el algoritmo 1, el seguimiento debería realizarse en unidades de atención especializada ambulatoria o incluso requerir el ingreso hospitalario.

La prescripción de un tratamiento adecuado y el cumplimiento estricto del mismo deberían asegurar la eliminación de la infección o la curación de las personas con tuberculosis. Las consecuencias para el paciente y la sociedad de que el tratamiento no resulte curativo obligan a un seguimiento clínico, analítico, bacteriológico y radiológico durante toda la duración del tratamiento.

El control clínico: se aconseja una primera visita clínica en las dos primeras semanas, una visita al mes durante la fase de iniciación y espaciar las visitas posteriormente según evolución. El control clínico tiene como objetivo detectar precozmente una posible toxicidad del tratamiento que podría motivar su abandono, registrar la eficacia y cumplimiento de la medicación ajustando las dosis si fuera oportuno y valorar posibles interacciones con cualquier medicación concomitante.

El seguimiento a través de análisis de sangre (hemograma y bioquímica) debería realizarse de forma precoz (en la visita clínica de las dos primeras semanas) y durante el tratamiento aproximadamente cada dos meses. En los casos con alteraciones analíticas relacionadas con el tratamiento, los controles analíticos deberían hacerse con más frecuencia y hasta la normalización de los valores analíticos.

El seguimiento radiológico de los pacientes con tuberculosis pulmonar se realiza a los dos meses del inicio del tratamiento y al finalizar el mismo o en cualquier momento que se sospeche un complicación. En los casos de tuberculosis extrapulmonar se realiza un seguimiento con las pruebas de imagen que conducieron al diagnóstico.

El seguimiento bacteriológico en los pacientes con tuberculosis pulmonar en los que es factible la obtención de muestra, se realizará en el primer mes, el segundo, el cuarto y al final del tratamiento. Si el cultivo del segundo mes persiste positivo, el seguimiento debe ser mensual.

 

 

Las recaídas o recurrencias se definen como aquellas personas que desarrollan la enfermedad tras un tratamiento completo, pero que durante el mismo mostraron cultivos negativos (anexo 4). Los diferentes ECA realizados con pautas estándar de seis meses de duración han mostrado porcentajes de recaídas relativamente bajos (1% a 2%) a los dos años de seguimiento123 y de hasta el 3,4% a los 5 años de seguimiento122. Múltiples factores del huésped, del tratamiento y de la enfermedad se asocian a un mayor riesgo de recaídas.

Diversos estudios observacionales recientes han evaluado los factores asociados a un mayor riesgo de recaídas. Entre los factores observados se encuentran la presencia de enfermedad extrapulmonar, formas pulmonares con cavitación en la radiografía inicial, la infección por VIH, la baja adherencia al tratamiento, la resistencia a los fármacos, o el tratamiento intermitente221-227.

Los resultados de una RS de estudios de cohortes mostraron resultados similares para las pautas intermitentes, con un riesgo de recaída casi tres veces superior a las pautas de tratamiento diario130. Más recientemente una RS de ECA y estudios observacionales mostró una ámplia variabilidad en los porcentajes de recaída al tratamiento antituberculoso de seis meses de duración y en programa DOTS (0% al 14%). La importante heterogeneidad de los estudios impidió observar los factores asociados a recurrencia (185). Un reciente estudio retrospectivo en nuestro entorno calculó la tasa de recurrencias, estimándose en 0,53 casos por 100 personas y año de seguimiento. Los factores que se asociaron de forma significativa a un mayor riesgo de recurrencia fueron el sexo masculino (HR 4,3; IC95% 1,3 a 14,6), las personas inmigrantes (HR 3,2; IC95% 1,2 a 9) y el uso de drogas por vía parenteral (HR 2,9; IC95% 1,3 a 6,4)228.

 

5.7.1. Seguimiento de la toxicidad secundaria al tratamiento

Antes del inicio del tratamiento es importante que se informe al paciente sobre la infección y la enfermedad tuberculosa, resaltando la importancia de un buen cumplimiento del tratamiento y de evitar la ingesta de alcohol. En el anexo 12 se presentan las principales acciones en el seguimiento de los pacientes en tratamiento antituberculoso que presentan efectos adversos al mismo y el algoritmo 2 presenta una propuesta para el manejo de una posible hepatotoxicidad.

Por lo general se realiza un seguimiento analítico de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante la duración del mismo, sobre todo en los personas mayores de 35 años o con sospecha de toxicidad independiente de la edad que tengan.

Los pacientes deben ser informados sobre cómo reconocer los signos de una posible toxicidad hepática debida al tratamiento y en su caso, interrumpir el tratamiento y consultar a un médico. La aparición de fiebre, malestar, vómitos persistentes, ictericia o deterioro general sin causa aparente, debe hacer sospechar toxicidad hepática.

Calidad
BAJA

 

 

La isoniacida y la rifampicina y en menor medida la pirazinamida son causa de toxicidad hepática en el tratamiento de la tuberculosis. Hasta un 33% de las personas que reciben tratamiento pueden presentar algun tipo de afectación hepática. Otros factores se han asociado a un incremento de la toxicidad, el principal de ellos es la edad (personas con edad superior a 35 años). Diversos estudios observacionales han mostrado resultados poco consistentes para el riesgo de toxicidad hepática en mujeres, el consumo de alcohol, los acetiladores lentos, las personas con infección por el VIH, el VHB o el VHC141.

Calidad
BAJA

 

 

Resumen de la evidencia

Calidad
BAJA
El tratamiento completo con pautas estándar tiene un riesgo relativamente bajo de rediciva.
Calidad
BAJA
Ciertos factores como las formas pulmonares cavitadas, las formas extrapulmonares, la infección por el VIH, la baja adherencia, la resistencia a los fármacos, o el tratamiento intermitente, tienen un mayor riesgo de recidiva.
Calidad
BAJA
La afectación hepática durante el tratamiento antituberculoso es frecuente, sobre todo en personas con más de 35 años.

Recomendaciones

Si se disponen de los medios suficientes, el tratamiento, el control y el aislamiento de la mayoría de los pacientes con tuberculosis pulmonar puede realizarse a nivel de atención primaria.
Existen una serie de condiciones clínicas en las que se aconseja un seguimiento específico por atención especializada e incluso ingreso hospitalario (algoritmo 1).
Es importante conocer los centros especializados de referencia de cada zona donde se debe dirigir el paciente en caso de estar indicado.
El seguimiento de las personas que inician tratamiento para la tuberculosis debe consistir en un seguimiento clínico, analítico y microbiológico en las dos primeras semanas para posteriormente realizar un seguimiento clínico mensual, analítico y bacteriológico cada dos meses y el control radiológico y bacteriológico al finalizar el tratamiento.
En los casos con alteraciones analíticas, cultivos positivos tras el segundo mes, si se sospecha alguna complicación o en niños el seguimiento clínico debe ser aún más estrecho.
En los pacientes que presentan valores de los enzimas hepáticos cinco veces superiores a los valores normales, o con signos y síntomas de colestasis, se debe interrumpir toda medicación con potencial hepatotóxico y realizar un estrecho seguimiento para valorar su reintroducción o el cambio por pautas con fármacos no hepatotóxicos.
DÉBIL
En la mayoría de los pacientes no se recomienda el seguimiento clínico tras haber completado correctamente el tratamiento.

Bibliografía del apartado 05


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Figuras y Tablas

Tabla 4. Clasificación de los fármacos antituberculosos. Abrir nueva ventana (pdf, 25 Kb.)

Tabla 5. Pautas recomendadas para pacientes con tuberculosis no tratada previamente. Abrir nueva ventana (pdf, 27 Kb.)

Tabla 6. Dosis recomendadas para los agentes antituberculosos de primera hora. Abrir nueva ventana (pdf, 31 Kb.)

Tabla 7. Presentaciones con combinaciones a dosis fijas aprobadas en España. Abrir nueva ventana (pdf, 27 Kb.)

 

Última actualización: febrero 2011

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