Guía de Práctica Clínica sobre el Diagnóstico, el Tratamiento y la Prevención de la Tuberculosis.

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  1. Introducción
  2. Alcance y objetivos
  3. Metodología
  4. Diagnóstico de la tuberculosis
  5. Tratamiento de la tuberculosis
  6. Prevención de la tuberculosis
  7. Difusión e implementación
  8. Estrategias diagnósticias y terapéuticas
  9. Anexos
  10. Listado completo de tablas y figuras
  11. Bibliografía

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4. Diagnóstico de la tuberculosis

4.1. Diagnóstico de la infección

Preguntas para responder.

  • ¿Cuál es la utilidad de la prueba de la tuberculina para el diagnóstico de infección tuberculosa latente?
  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen las técnicas de detección de gamma-interferón (IGRA) para el diagnóstico de la infección tuberculosa latente?

 

Se considera que la infección por Mycobacterium tuberculosis es latente si no presenta signos clínicos, bacteriológicos ni radiológicos de enfermedad activa. En estas personas se ha detectado tradicionalmente la infección por la positividad de la prueba de la tuberculina. Más recientemente han aparecido métodos de detección de infección como los test inmunológicos in vitro en sangre, los conocidos como IGRA (Interferon-Gamma Release Assay).

4.1.1. Prueba de la tuberculina

La prueba de la tuberculina se realiza mediante la técnica de Mantoux y es ampliamente utilizada. Sus ventajas son su escaso coste económico y su fácil realización, aunque tiene también inconvenientes. La realización de la prueba de la tuberculina se encuentra detallada en el apartado 6.2.4 y su interpretación en el apartado 6.2.5 y en el anexo 11.

 

 

La prueba puede presentar falsos positivos debido a la sensibilización del sistema inmune causada por la administración previa de la vacuna BCG o de la exposición a micobacterias no tuberculosas. Una RS de estudios prospectivos (26 estudios con más de 115.000 participantes) mostró que la probabilidad de presentar un resultado positivo (> 10 mm) con la prueba de la tuberculina es de dos a tres veces superior en personas que fueron vacunadas previamente, independientemente del tipo de antígeno empleado para la prueba. Los análisis de subgrupos mostraron que en las personas vacunadas quince o más años antes de la prueba, la vacunación previa no infl uyó en el porcentaje de positividad. Asimismo, un resultado de la prueba de la tuberculina con un diámetro superior a 15 mm se asoció a infección tuberculosa más que a un efecto de la vacuna BCG26.


Calidad
MODERADA

 

 

También se pueden obtener falsos negativos en las personas con alteraciones del sistema inmunitario, especialmente en las personas infectadas por el VIH, y aquellas que reciben terapias inmunosupresoras, y también en los casos de infecciones graves por virus o de tuberculosis diseminada20. La fiabilidad de la prueba de la tuberculina para la detección de infección tuberculosa en niños menores de 6 meses es menor debido a que el mecanismo inmunitario de respuesta no se ha desarrollado por completo27.

 

 

4.1.2. Detección de gamma-interferón (IGRA)

En estos últimos años han aparecido nuevas técnicas con el objetivo de mejorar el diagnóstico de la infección tuberculosa latente. Estas técnicas detectan el gamma-interferón producido por las células T previamente estimuladas (sensibilizadas) por antígenos específi cos de M. tuberculosis como el ESAT-6 (Early Secretory Antigen Target-6) y el CFP-10 (Culture Filtrate Protein 10) y el TB7.7. Existen dos test comercializados: el QFT (QuantiFERON TB Gold o QuantiFERON TB Gold in-Tube, laboratorios Cellestis) y el T-SPOT.TB (de laboratorios Oxford Immunotec, Ltd.). El QFT Gold In-Tube incorpora, además de los dos antígenos citados, un tercero, el TB7.7. El QFT estimula la sangre total incubada con los antígenos y determina por ELISA (pg/ml ó UI/ml) la cantidad de interferón. El T-SPOT.TB requiere separar primero las células mononucleares, estimularlas con los antígenos y hacer la lectura por medio de la técnica del ELISPOT en la cual cada punto representa una célula T secretora de gamma-interferón.

Entre las características que podrían signifi car una ventaja de los IGRA en comparación con la prueba de la tuberculina fi guran una mayor especificidad y menos reacciones cruzadas con la vacunación BCG. Además la interpretación es menos subjetiva y se obtienen los resultados de forma rápida y confi dencial. De todos modos los test IGRA tienen un mayor coste y requiere un procesamiento de las muestras en el laboratorio.

 

 

En una RS se mostraron los resultados de 38 estudios de diagnóstico para los test IGRA comercializados actualmente28. Esta RS consiste en una actualización de una revisión previa que consideró los tests comercializados y no comerciales de IGRA29. La RS más actual no consideró los estudios con menos de diez participantes y los que sólo incluyeron participantes con algun tipo de alteración inmunitaria. Para la evaluación de la sensibilidad la población estudiada fue aquella con tuberculosis confi rmada. Para la evaluación de la especifi cidad se estudió la población sana, sin contacto previo conocido o en población de muy baja incidencia de tuberculosis.

Calidad
BAJA

 

 

La estimación conjunta de la sensibilidad de QFT Gold y QFT Gold in-Tube fue de 0,78 (IC95% 0,73 a 0,82) y 0,70 (IC95% 0,63 a 0,78) respectivamente (36 estudios, 2.095 participantes). La de TSPOT. TB fue de 0,90 (IC95% 0,86 a 0,93). La especifi cidad conjunta de los tests QFT fue del 0,99 (IC95% 0,98 a 1.0) entre las personas no vacunadas con BCG y de 0,96 (IC95% 0,94 a 0,98) entre las vacunadas (para un total de 16 estudios y 1.624 participantes). Para la técnica de T-SPOT.TB la especifi cidad fue de 0,93 (IC95% 0,86 a 1.0) en población previamente vacunada. Sólo un estudio incluyó población no vacunada, con una especifi cidad del 100%. La PT mostró una sensibilidad global en los estudios en que se comparó con los nuevos métodos diagnósticos de 0,77 (IC95% 0,71 a 0,82) en un total de 20 estudios y 1.193 participantes. La especifi cidad varió de forma muy notable en la población no vacunada 0,97 (IC95% 0,95 a 0,99) o vacunada 0,59 (IC95% 0,46 a 0,73)28.

La RS previa analizó estudios que incluyeron población inmunodeprimida o con infección por el VIH. Aunque no se comparan los resultados, los resultados muestran que el rendimiento de los tests IGRA es inferior en los pacientes con alteración de la inmunidad. Asimismo, en estos pacientes, la sensibilidad de los tests IGRA fue superior a la prueba cutánea de la tuberculina29. Es destacable que algunos de los estudios que han incluido población con infección por VIH, el grado de inmunodepresión fue, en muchos casos, leve30.

Aunque la evidencia es indirecta para el diagnóstico de infección latente, los tests IGRAs tienen una buena sensibilidad y entre la población que ha sido vacunada una elevada especifi cidad. La evidencia se basa mayoritariamente en estudios transversales, de pequeño tamaño y con una amplia heterogeneidad en los criterios de inclusión. La evidencia es aún escasa para las personas de elevado riesgo como las de edad avanzada31 o inmunodeprimidas32.

 

 

Una reciente RS incluyó 59 estudios de los cuales siete fueron realizados en niños. La estimación conjunta de la sensibilidad para el QTF y el T-SPOT.TB fue del 66% y 62% respectivamente, mientras que para la prueba de la tuberculina fue del 55%. En los estudios que proporcionaban esta información, la concordancia entre ambas pruebas fue superior al 50% para los resultados negativos. La población analizada fue heterogénea e incluyeron contactos pediátricos, escolares, hospitalizados, sanos, con y sin vacunación BCG previa, así como población de países de renta alta y baja. El número de personas incluidas en cada estudio también difi rió de forma importante. A estas limitaciones se tienen que añadir la difi cultad para las extracciones sanguíneas o la ocurrencia de resultados indeterminados en este grupo de edad29.

Calidad
BAJA

 

 

Las GPC han propuesto estrategias de diagnóstico en dos etapas, con la utilización de ambos tipos de pruebas de forma secuencial en determinados casos17,20.

A la vista de los resultados, un resultado negativo de forma aislada en alguna de estas pruebas no debería excluir infección latente en una población propensa a mostrar resultados negativos, como en niños menores de cinco años o personas con inmunosupresión importante. En estos casos las consecuencias de no iniciar un tratamiento si el resultado fuera falsamente negativo podrían ser especialmente graves33.

 

 

 

 

 

 

Resumen de la evidencia

-
Para el diagnóstico de infección tuberculosa latente no existe una prueba de referencia con un rendimiento idóneo. La prueba de la tuberculina es el test más ampliamente usado, de coste escaso y fácil interpretación.
Calidad
MODERADA
La prueba de la tuberculina puede presentar falsos positivos tras la administración de la vacuna BCG o la exposición a micobacterias no tuberculosas. Los falsos negativos pueden presentarse en pacientes con alteración del sistema inmunitario de diferente índole, especialmente los infectados por el VIH y las personas en tratamiento inmunosupresor.
Calidad
BAJA
Los IGRA tienen una elevada especifi cidad, sobre todo en las personas que han recibido la vacuna BCG.
Calidad
BAJA
El rendimiento diagnóstico de los IGRA es escaso en las personas de edad avanzada, y aquellas con alteración del sistema inmunitario aunque con una mayor sensibilidad que la prueba de la tuberculina.
Calidad
BAJA
El rendimiento diagnóstico de las pruebas de detección de infección latente en niños con una edad inferior a 6 meses, a través de la prueba de la tuberculina o la determinación de gamma-interferón no es óptimo.
Recomendaciones
FUERTE
Para el diagnóstico de infección tuberculosa latente, se recomienda la realización de la prueba de la tuberculina en todos los casos.
La prueba de la tuberculina debe ser practicada por personal entrenado para evitar errores, tanto en la realización como en la lectura y puede realizarse en niños a partir de los 6 meses de edad.
DÉBIL
En los casos de una prueba de la tuberculina positiva en personas que han recibido vacunación BCG previa (especialmente en los quince años previos) o bien, si ésta ha sido negativa (en personas con inmunosupresión y en niños menores de 5 años) se debe considerar la realización de un test IGRA, como prueba complementaria
En aquellos pacientes en los que hay sospecha de que la lectura de la prueba de la tuberculina no va a ser posible, se sugiere realizar un test IGRA y una radiografía de tórax para descartar tuberculosis activa.
Los tests IGRA se deben llevar a cabo en laboratorios con controles de calidad acreditados

4.2. Diagnóstico de la tuberculosis pulmonar activa

Preguntas para responder.

  • ¿Cuáles son las características clínicas y radiológicas de la enfermedad tuberculosa pulmonar en adultos?
  • ¿Cuáles son las características clínicas y radiológicas de la enfermedad tuberculosa pulmonar en niños?
  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen los distintos métodos de obtención de muestras para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar en adultos y niños?
  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tiene el examen microscópico del esputo (baciloscopia) y sus diferentes técnicas para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar?
  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen el cultivo y las diferentes técnicas de detección directa del M. tuberculosis en el esputo para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar?
  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen los métodos serológicos para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar?

4.2.1. Diagnóstico clínico y radiológico de la tuberculosis pulmonar

La primoinfección tuberculosa es a menudo asintomática. El primer contacto con el bacilo causa en el organismo dos reacciones inmunológicas diferenciadas en el tiempo: la inmunidad celular protectora y la hipersensibilidad celular retardada. Esta última se manifiesta por la conversión de la prueba de tuberculina, la cual puede persistir positiva, incluso durante toda la vida del individuo.

Tras una exposición al bacilo tuberculoso, el sistema inmunitario de tipo celular de la mayoría de las personas consigue controlar la infección. En las primeras fases del contacto, sólo un 5% de las personas presentan algún tipo de síntomas que son inespecíficos. En ocasiones la hipersensibilidad inicial a las tuberculoproteínas se manifi esta precozmente como un eritema nodoso, habitualmente en la zona anterior de la extremidad inferior. También puede manifestarse como una queratoconjuntivitis flictenular34

La inhalación del bacilo puede formar el conocido como complejo de Ghon (foco primario de infección y aumento de tamaño de los nódulos linfáticos). Como parte del complejo de primoinfección pueden aparecer nódulos mediastínicos que, dependiendo de la localización, causan síntomas obstructivos. La evolución puede ser hacia la contención de la infección sin enfermedad, hacia la tuberculosis pulmonar, postprimaria o por reactivación. Sólo un 10% de las personas inicialmente infectadas presentan posteriormente una reactivación de la infección o una tuberculosis postprimaria.

No existe una clínica específica de la tuberculosis pulmonar y los síntomas que se presentan tras la primoinfección son principalmente de tipo constitucional y respiratorio. Entre los primeros es frecuente la astenia, la pérdida de peso, la fi ebre y las sudoración nocturna. La tos es el síntoma respiratorio más común, acompañándose en ocasiones de expectoración hemoptoica. La dísnea se produce en fases avanzadas si hay una destrucción importante del parénquima pulmonar y el dolor torácico es frecuente cuando hay afectación pleural34. En la tabla 1 se presentan los signos y los síntomas más frecuentes.

 

 

Tabla 1. Presentación de la tuberculosis pulmonar primaria y postprimaria

 
Tuberculosis primaria
pulmonar
Tuberculosis
postprimaria
(reactiviación
tuberculosa pulmonar)
Síntomas
 
 
Tos y espectoración
-
+++
Astenia
+
++
Pérdida de peso
+
++
Sudoración nocturna
-
++
Hemoptisis
-
+
Dolor torácico
+
+
Signos
 
 
Fiebre
++
++
Semiología de condensación
 
+
Prueba de la tuberculina
+++
+++
Radiografía de tórax
 
 
Afectación apical
-
+++
Cavitación
-
+++
Afectación de bases pulmonares
++
 
Ensanchamiento hilios pulmonares
++
 

+++/++/+/-: gradación de frecuencia, de común (>50%) a casos aislados.
Adaptado de: Brandli O. The clinical presentation of tuberculosis. Respiration. 1998;65(2);97-105 (34)

Existen una serie de factores de riesgo de tipo biológico (genéticos, infección por el VIH, alteraciones de la inmunidad); estilos de vida (hábito tabáquico, alcoholismo u otras toxicomanías); sociales (hacinamiento, pobreza, instituciones socio-sanitarias de ingreso crónico) y ambientales (silicosis o asbestosis) que al estar presentes incrementan el riesgo de sufrir tuberculosis. Estas situaciones se deben contemplar en la evaluación de un paciente en el que sospechamos infección o enfermedad tuberculosa.

 

 

Una RS (9 estudios, 2.194 pacientes) evaluó la fi abilidad de diferentes signos, síntomas o pruebas iniciales (como la radiografía) en la predicción de tuberculosis activa en un paciente en el momento del ingreso hospitalario, comparada con el diagnóstico microbiológico. Se incluyeron estudios observacionales prospectivos y retrospectivos. Aunque no se analizaron conjuntamente los resultados de los estudios, la RS muestra que la radiografía de tórax (con infiltrados en campos pulmonares superiores), y la declaración del paciente sobre la positividad de la prueba de la tuberculina, se asociaron fuertemente a un cultivo positivo por M. tuberculosis. Entre las características del paciente, la infección por el VIH también se asoció a la positividad del cultivo36.

Se han publicado numerosos estudios observacionales posteriores que han evaluado el rendimiento diagnóstico de diversos signos, síntomas o la obtención de una radiografía de tórax. En todos ellos la población estudiada fue aquella con sospecha clínica de tuberculosis y el objetivo fue identificar aquellos pacientes bacilíferos a partir de una escala de puntuación con diferentes signos, síntomas y pruebas simples. Los resultados fueron parecidos a la revisión anterior de modo que las alteraciones en la zona apical en la radiografía de tórax mostraron un alto rendimiento diagnóstico en la mayoría de estudios. También se identificaron la dísnea y la expectoración como predictores negativos de enfermedad activa, probablemente por asociarse de forma positiva a otras patologías37-41.

Calidad
BAJA

 

 

Un estudio retrospectivo mostró que el tiempo de adquisición de la infección hasta el desarrollo de la enfermedad no se asoció de forma signifi cativa a un patrón característico diferenciado para la primoinfección o la reactivación o tuberculosis postprimaria. En los pacientes infectados por el VIH, los hallazgos radiológicos fueron mayoritariamente atípicos42. Los resultados fueron parecidos a los de un estudio previo43.

No se han realizado estudios de sufi ciente calidad para la evaluación del rendimiento diagnóstico de la tomografía computarizada (TC) en niños con sospecha de tuberculosis o enfermedad tuberculosa confirmada. La información proviene de series de casos que han descrito los hallazgos en determinadas situaciones clínicas. La TC podría detectar con más facilidad ganglios linfáticos intratorácicos, infiltrados y granulomas: hasta en un 60% de los niños con una prueba de la tuberculina positiva, sin síntomas y con una radiografía de tórax dentro de la normalidad, sobre todo en niños con una edad inferior a 4 años. Sin embargo, en estos casos esta técnica no ha demostrado ser capaz de diferenciar la infección de la enfermedad tuberculosa. No hay estudios que relacionen los resultados de la TC, en niños con infección y sin enfermedad aparente, con una confi rmación microbiológica de la tuberculosis, ni de la efi cacia posterior de un tratamiento. La variabilidad del evaluador y de la defi nición de hallazgo patológico fueron los principales problemas en los diferentes estudios44.

Por otro lado en el niño asintomático, el aumento moderado de los ganglios linfáticos pulmonares forma parte natural de la primoinfeccion tuberculosa, y en la gran mayoría de los casos se resuelve de forma espontánea. Las adenopatías contienen pocos bacilos lo que dificulta la posibilidad de que aparezcan mutantes resistentes a isoniazida44. Por tanto, el tramiento en estos casos debe seguir las mismas pautas que las descritas para el tratamiento de la infección tuberculosa latente.


Calidad
BAJA

 

 

4.2.1.1. Niños

La tuberculosis en los niños tiene algunas particularidades con respecto a la del adulto. La edad en que se produce la infección y el estado inmunitario son los dos factores más importantes que determinan el paso a enfermedad. Como sucede en adultos, la mayoría de los niños inmunocompetentes infectados por M. tuberculosis no acabarán enfermando. De todos modos si la infección se produce durante los dos primeros años de vida, la probabilidad de progresión a enfermedad aumenta hasta el 50% con predominio de formas extrapulmonares. El riesgo es menor en los niños entre los 5 y los 10 años de edad.

La inhalación del bacilo puede formar el conocido como complejo de Ghon (foco primario de infección y aumento de tamaño de los nódulos linfáticos). La enfermedad puede aparecer entre los dos y los doce meses de la primoinfección, siendo la forma pulmonar la más común (entre el 60% y el 80% de los casos). Las manifestaciones extrapulmonares son por orden de frecuencia: la linfoadenopatía, la afectación del sistema nervioso central, la pleural, la miliar y diseminada y la esquelética.

La mitad de los niños entre 5 y 10 años pueden estar asintomáticos a pesar de presentar alteraciones en la radiografía de tórax como adenopatías intratorácicas, neumonías segmentadas o calcifi caciones. Los síntomas más frecuentes son fiebre, tos, disnea, anorexia y falta de desarrollo. La diferencia entre la infección y la enfermedad es difícil en los niños, en parte debido a la anergia en la prueba de la tuberculina. A pesar de estar enfermos, los niños afectos de tuberculosis raramente son contagiantes pues la población bacilar suele ser menor.

La tuberculosis por reactivación se presenta generalmente durante la adolescencia, en áreas endémicas de tuberculosis o en personas infectadas por el VIH. Los signos y los síntomas más comunes son pérdida de peso, fiebre, tos productiva, hemoptisis y sudoración nocturna. En la radiografía de tórax pueden identificarse cavidades.

Debido a la difi cultad de conseguir la confi rmación bacteriológica en la tuberculosis primaria, el diagnóstico de un caso de tuberculosis en el niño en las comunidades de baja endemia se basa en el contacto conocido con un adulto diagnosticado de tuberculosis, la prueba de tuberculina (y/o IGRA) positiva y una radiografía de tórax compatible5,45-47.

4.2.2 Diagnóstico microbiológico de la tuberculosis pulmonar

En el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar se debe considerar el conjunto de pruebas que se realizan ante una sospecha clínica. Se pueden obtener los valores de rendimiento diagnóstico de cada una de las diferentes pruebas, comparadas con los métodos de cultivo como referencia, pero no se conoce el rendimiento de las pruebas en condiciones de uso habitual, aplicadas conjuntamente.

4.2.2.1 Métodos de obtención de muestras

El objetivo de las técnicas de laboratorio microbiológicas es aislar e identifi car los microorganismos causales, así como realizar pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos. Según los estándares internacionales, en todo paciente (adulto o niño, capaz de producir un esputo) con sospecha de tuberculosis pulmonar deben obtenerse dos y preferiblemente tres muestras de esputo para examen microscópico en tres días consecutivos. Cuando sea posible, al menos una de ellas debería obtenerse a primera hora de la mañana, aunque las recomendaciones vigentes lo aconsejan para las tres muestras de esputo48.

Las muestras deberían recogerse en recipientes homologados, estériles y adecuadamente identifi cados. El tiempo entre la obtención y el análisis debe ser el mínimo posible y si excede una hora la muestra debería conservarse en el refrigerador a unos 4 ºC debidamente protegida de la luz49.

En ocasiones son necesarias técnicas alternativas para obtener muestras adecuadas de secreción respiratoria como la inducción del esputo mediante la nebulización de suero salino hipertónico, el aspirado gástrico o la fi brobroncoscopia. En niños, la difi cultad de la obtención de una correcta muestra respiratoria es aún más dificultosa y la norma es que no se dispone de muestra si no es a través de alguno de estos métodos.

 

 

Se ha estudiado el rendimiento diagnóstico de diferentes técnicas de obtención de esputo en pacientes en los que no fue posible la obtención de muestra respiratoria. Un solo estudio comparó los resultados del esputo inducido y la broncoscopia frente a la práctica habitual50. El estudio, realizado en 101 personas con sospecha radiológica de tuberculosis pulmonar, mostró que la sensibilidad del esputo producido por expectoración espontánea, del esputo inducido y de la broncoscopia fue del 49%, el 52% y el 63% respectivamente, del total de cultivos positivos obtenidos (por cualquier método). La sensibilidad combinada para dos muestras por expectoración fue del 61%. Otros estudios mostraron de forma descriptiva el porcentaje de cultivos con resultado positivo en relación con el total de muestras obtenidas a través de diferentes métodos. Los resultados fueron variables, en gran parte porque la población estudiada fue también heterogénea. Para los esputos inducidos los estudios muestran un intervalo de sensibilidades entre el 87% y el 39%51-57. La sensibilidad de la fi brobroncoscopia varió entre un 92% y un 21%51,53,56,58-68. Para el aspirado gástrico, la sensibilidad fue en general menor y mostró resultados, respecto a la positividad del cultivo, entre un 40% y un 11%52,55,60-61.

Calidad
BAJA

 

 

Se han localizado numerosos estudios en los que la población fue exclusivamente pediátrica. Un estudio con 355 niños con diagnóstico clínico-radiológico de tuberculosis con una prueba de la tuberculina positiva mostró que, en los niños de más de 10 años, el esputo por expectoración espontánea tuvo un 52% de cultivos positivos. La obtención de varias muestras de aspirado gástrico en los niños con edad inferior a 5 años, aumentó la sensibilidad, en valores absolutos, en un 6%69. Sin embargo, otros estudios mostraron resultados inferiores del aspirado gástrico y que variaron desde un 12% a un 50% de cultivos positivos70-76. El rendimiento diagnóstico a través de la obtención de muestras con fi brobroncoscopio fue escaso y varió del 10% al 32% de cultivos positivos70,74-75.

Calidad
BAJA

 

 

Se ha localizado un único estudio realizado en nuestro medio que evaluó el rendimiento diagnóstico del aspirado gástrico en niños71. Este estudio prospectivo, controlado y ciego, realizado en 139 niños con sospecha de tuberculosis y edades entre un 1 y 15 años, mostró que la sensibilidad del cultivo procedente del aspirado gástrico fue del 32,6%, mientras que para la baciloscopia fue del 13%.

Calidad
MODERADA

 

 

4.2.2.2 Examen microscópico-baciloscopia

La baciloscopia o examen microscópico del esputo es ampliamente usado como método diagnóstico de enfermedad tuberculosa pulmonar en países de renta baja y media. En muchos de estos países, la prevalencia de la enfermedad es elevada, por esto los resultados de muchos estudios han mostrado rendimientos diagnósticos muy variables.

Se trata de un método rápido, sencillo de practicar y poco caro. Los métodos clásicos de tinción son el método de Ziehl-Neelsen y el método de Kinyoun que se evalúan con luz natural refl ejada o artificial. Otro método muy utilizado es la tinción con auramina y la evaluación con luz ultravioleta, que detecta los bacilos por fluorescencia. Este método de cribado permite el examen de múltiples preparaciones con una mayor rapidez y menor cansancio del observador.

Además, para aumentar la capacidad de detección de cualquier de estos métodos, el esputo ha sido previamente procesado para conseguir una homogeneización y una concentración. La sensibilidad de esta prueba es también mayor en la valoración de secreciones respiratorias (normalmente ricas en bacilos) que no en otras muestras corporales (a menudo paucibacilares), especialmente los líquidos estériles. La sensibilidad de la baciloscopia frente al cultivo es muy variable49.

Una RS de 45 estudios comparó el rendimiento diagnóstico de las técnicas clásicas (Ziehl-Neelsen y Kinyoun) y de la baciloscopia por fl uorescencia frente al cultivo. La calidad y el diseño de los estudios fueron variables, así como los resultados. La heterogeneidad no se valoró numéricamente pero se analizaron los resultados para distintos subgrupos. La sensibilidad de los métodos convencionales varió entre un 0,32 y un 0,94 mientras que para los de fluoroscopia varió entre 0,52 y 0,97 y no se practicó un análisis conjunto.

De promedio, los métodos fluoroscópicos mostraron un incremento de un 10% en la sensibilidad, aunque este promedio no fue ponderado por el tamaño del estudio. Globalmente la especificidad fue parecida. Los siete estudios que usaron técnicas de procesamiento del esputo, mostraron un mejor rendimiento diagnóstico pero las diferencias entre los métodos clásicos y fluoroscópicos fueron parecidas. En el único estudio incluido que incorporó pacientes infectados por el VIH, la sensibilidad de la baciloscopia clásica fue del 0,36 y la de la fl uoroscopia del 0,76, con una especifi cidad similar77. Posteriormente a esta RS, se ha localizado un estudio que evaluó los métodos clásicos comparados con la fl uoroscopia, sin mostrar diferencias entre ellos, con una sensibilidad frente al cultivo del 45% aproximadamente78.

Calidad
BAJA

 

 

Existen diversos métodos de procesamiento de la muestra de esputo, diseñados para aumentar la sensibilidad de la detección de bacilos durante el examen microscópico. Una RS de 83 estudios mostró que la técnica de centrifugación junto con cualquier método químico de homogeneización, consigue una sensibilidad superior a la sedimentación. De promedio el incremento fue del 18%, aunque este promedio no fue ponderado por el tamaño del estudio79. Se han localizado numerosos estudios con el objetivo de aumentar el rendimiento de las muestras de esputo a través de diferentes técnicas de procesamiento aunque en su conjunto no cambian la dirección del efecto observado en la anterior RS.

La OMS clasifi ca un caso de tuberculosis pulmonar como defi nitivo cuando se obtiene el resultado de un cultivo positivo a M. tuberculosis, y en los países en los que el cultivo no se encuentra disponible de forma rutinaria se define como la presencia de dos baciloscopias positivas80. Esta definición refuerza la necesidad de la obtención de tres muestras para el examen microscópico según los estándares internacionales.

Calidad
BAJA

 

 

Una RS de 37 estudios evaluó el rendimiento diagnóstico de la obtención de muestras de esputo seriadas. El análisis conjunto ponderado de los estudios en los que la prueba de referencia fue el cultivo (20 estudios) mostró una sensibilidad para el primer esputo del 53,8%. Con la obtención de la segunda y tercera muestra, la sensibilidad se incrementó de promedio un 11,1% y un 3,1% respectivamente. Los estudios incluidos tuvieron un diseño y una calidad heterogéneas y la revisión agrupó los resultados para aquellos estudios con características más parecidas, aún así, la consideración de positividad de una baciloscopia fue la establecida en cada estudio. El incremento en la sensibilidad varió entre un 2% y un 5% dependiendo de los subgrupos de análisis81.

Calidad
BAJA

 

 

4.2.2.3 Métodos de cultivo y detección directa en la muestra clínica

El cultivo positivo a Mycobacterium tuberculosis se considera el patrón de referencia para el diagnóstico de tuberculosis y según la OMS un único cultivo defi ne un caso de tuberculosis. La obtención de una muestra de secreción respiratoria permite realizar una baciloscopia y un cultivo capaces de recuperar las micobacterias. A partir del cultivo se obtiene el perfi l de sensibilidad del microorganismo a diferentes antimicrobianos. Clásicamente el cultivo de las muestras se realizaba en un medio sólido, de Löwenstein-Jensen. En este medio de cultivo, la mayoría de los resultados se obtienen entre la segunda y cuarta semana, mientras que para un resultado negativo se debe esperar hasta las seis u ocho semanas. Además, el cultivo puede presentar resultados falsos positivos y negativos por contaminación cruzada. Existen métodos de cultivo en medio líquido con el objetivo de aumentar la rentabilidad y obtener resultados en el menor tiempo posible (BACTEC MGIT960, BacTALERT 3D, ESPII).

Se ha localizado un informe de evaluación de tecnologías que evaluó diferentes sistemas de diagnóstico de tuberculosis. Para cada método diagnóstico se realizó una RS y un cálculo conjunto de los resultados de los estudios localizados. El informe incluye una evaluación de los sistemas de cultivo en medio líquido automatizados y los compara con los sistemas sólidos o no automatizados (que incluye un método de cultivo en medio líquido, el BACTEC 460). La revisión localizó 19 estudios de diagnóstico que incluyeron pacientes mayoritariamente con formas pulmonares de enfermedad. Se compararon los porcentajes de falsos negativos de cada uno de los sistemas de cultivo en medio líquido automatizados frente a cultivos en medio sólido y entre ellos, aunque no se realizó una estimación conjunta. Los sistemas en medio líquido redujeron de forma signifi cativa los resultados negativos falsos respecto a los medios sólidos, excepto para el sistema ESP II, que no mostró diferencias. Todos los sistemas en medio líquido, redujeron signifi cativamente el tiempo de detección (entre cinco y diez días) respecto a los medios sólidos82.

Recientemente se han desarrollado métodos moleculares basados en la identificación de secuencias de ADN específicas de las microbacterias con el objetivo de aumentar la precisión y obtener resultdos en un tiempo mucho menor a la obtención de los resultados del cultivo. La técnica más conocida de amplificación de ácidos nucleicos es la reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR), con pruebas comercializadas o con protocolos desarrollados con pruebas no comerciales83.

Calidad
BAJA

 

 

Una reciente RS que incluyó 125 estudios diagnósticos evaluó el rendimiento diagnóstico de las pruebas comercializadas de amplifi cación de ácidos nucleicos comparado con el cultivo para el diagnóstico de tuberculosis pulmonar a partir de muestras respiratorias. El diseño y la calidad metodológica de los estudios incluidos aportaron una amplia heterogeneidad en los resultados, que se exploró a través de los diferentes subgrupos y con técnicas de metarregresión. La sensibilidad global fue del 0,85 (IC95% 0,847 a 0,86) y la especifi cidad del 0,968 (IC95% 0,967 a 0,969). Aunque estos métodos tienen como ventaja la rapidez de los resultados, el rendimiento diagnóstico no es del todo deseable. Las pruebas aplicadas en muestras de secreción respiratoria (inducida o a través de broncoscopia) tuvieron un rendimiento signifi - cativamente superior a las aplicadas en muestras de esputo. Estos métodos de amplifi cación de ácidos nucleicos presentan su máximo rendimiento en las muestras con un abundante contenido bacilar84.

Calidad
BAJA

 

 

Una RS anterior que incluyó 50 estudios de diagnóstico evaluó los resultados conjuntos de los pruebas de amplifi cación de ácidos nucleicos por PCR (comercializados o no) en pacientes con baciloscopia negativa. Los autores consideraron que debe prevalecer la prudencia en la lectura de los resultados por su elevada heterogeneidad. La sensibilidad global para los 16 estudios que ofrecieron sufi cientes datos para su combinación fue del 0,72 y la especifi cidad del 0,96 respecto a una prueba de referencia (cultivo y/o criterios clínicos). También el método de obtención de la muestra infl uyó en gran medida en los resultados: la prueba aplicada en muestras obtenidas por expectoración conjuntamente a otros métodos de obtención de secreciones respiratorias tuvo mayor rendimiento que aplicada en esputo sólo85.

Calidad
BAJA

 

 

Otras técnicas para detectar la presencia de M. tuberculosis de forma precoz son las basadas en la detección de virus específi cos que infectan a las bacterias (bacteriófagos). Esta técnica se evaluó en una RS que incluyó 13 estudios de diagnóstico muy heterogéneos entre ellos. La población estudiada fue aquella con sospecha clínica de tuberculosis y la prueba de referencia fue el cultivo de la muestra (en tres estudios incluyeron muestras de localizaciones extrapulmonares). No se analizaron conjuntamente los resultados pero los autores concluyen que estas pruebas tienen, globalmente, una elevada especifi cidad pero una baja sensibilidad. Por una parte, algunos de los estudios incluyeron el análisis de muestras tras haber iniciado un tratamiento, pudiendo reducir el número de bacilos viables y además en las zonas con una elevada incidencia de microbacterias no tuberculosas, la especifidad se ve reducida 86.

Entre los estudios incluidos en la revisión anterior, se localizó uno realizado en nuestro entorno que incluyó 2.048 muestras respiratorias consecutivas de dos centros, donde se detectó M. tuberculosis en 144 de ellas. La sensibilidad de la técnica de detección de bacteriófagos fue del 0,58 (IC95% 0,50 a 0,66) y la especifi cidad del 0,99 (IC95% 0,99 a 0,99). La sensibilidad se vio incrementada en aquellas muestras con baciloscopias más positivas. Los autores concluyeron que el bajo rendimiento diagnóstico reduce la utilidad de este tipo de pruebas en nuestro medio87.

Calidad
BAJA

 

 

4.2.2.4 Otros métodos

También se han ensayado métodos inmunológicos basados en la detección de anticuerpos, antígenos e inmunocomplejos. Se trata de métodos diagnósticos indirectos. Los más evaluados tienen como objetivo la detección de la respuesta humoral (IgG, IgA, IgM) a las micobacterias a través del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (Enzyme- Linked Immuno-Sorbent Assay, ELISA).

Una RS incluyó 68 estudios de diagnóstico con métodos inmunológicos comparados con una prueba de referencia que fue el cultivo o la baciloscopia. La RS no ofreció los resultados conjuntos para la sensibilidad y la especifi cidad debido a que la variabilidad de los resultados fue muy amplia, probablemente debida a las características de los pacientes incluidos y una calidad de los estudios diversa. Así, el intervalo de valores de sensibilidad fue del 10% al 90%, mientras que el de especifi dad fue del 47% al 100%. Los autores concluyeron que globalmente el rendimiento diagnóstico es modesto. La sensibilidad fue superior en los pacientes con baciloscopia positiva, mientras que los datos de los estudios en pacientes con baciloscopia negativa fueron escasos. La especifi cidad fue más elevada en los estudios que incluyeron voluntarios sanos88.

Calidad
BAJA

 

 

 

Resumen de la evidencia

CALIDAD
BAJA
La tos persistente, la fi ebre y la existencia de infi ltrados apicales o lesiones cavitadas en la radiografía de tórax son sugestivos de tuberculosis pulmonar.
CALIDAD
BAJA
En niños con sospecha de tuberculosis la tomografía computarizada es más sensible que la radiografía para la detección de imágenes con un posible signifi cado patológico, aunque éstas no se han relacionado con una confi rmación microbiológica. Esta técnica no es capaz de diferenciar la infección de la enfermedad tuberculosa.
CALIDAD
BAJA
La obtención de un cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis en una muestra respiratoria se considera diagnóstico de tuberculosis pulmonar. Esta prueba puede presentar falsos positivos en casos de contaminación cruzada.
CALIDAD
BAJA
En los pacientes, principalmente niños, en los que no se puede obtener una muestra de esputo por expectoración, existen métodos como el esputo inducido, el aspirado gástrico o la fi brobroncoscopia que se han mostrado útiles en el diagnóstico de tuberculosis pulmonar.
CALIDAD
BAJA
Aunque el rendimiento diagnóstico de las técnicas clásicas de baciloscopia (Ziehl-Neelsen y Kinyoun) no es óptimo, éste mejora con técnicas de concentración de la muestra y detección por fl uorescencia. Se trata de un método sencillo, rápido y económico para la detección de bacilos tuberculosos en las secreciones respiratorias
CALIDAD
BAJA
Las técnicas de diagnóstico molecular mediante la amplifi cación de ácidos nucleicos, o de detección de bacteriófagos, tienen una elevada especifi cidad y proveen resultados con una mayor rapidez en comparación con las técnicas de cultivo, siendo especialmente útiles para el diagnóstico de confi rmación de tuberculosis pulmonar. Sin embargo, su limitada sensibilidad no permite descartar la enfermedad, especialmente en muestras con un bajo contenido bacilar.
CALIDAD
BAJA
Los métodos inmunológicos de detección de anticuerpos han mostrado ser de poca utilidad para el diagnóstico de tuberculosis.

Recomendaciones

FUERTE Se debe sospechar clínicamente la tuberculosis pulmonar en un paciente con tos de más de dos semanas de duración, expectoración hemoptoica y fi ebre de origen desconocido.
FUERTE A todo paciente con tos persistente de más de tres semanas de duración se
debe practicar una radiografía de tórax para descartar, entre otras patologías,
la tuberculosis pulmonar.
DÉBIL En los niños en contacto con un paciente bacilífero y una prueba de la tuberculina positiva con síntomas clínicos y una radiografía de tórax normal se puede considerar de manera individualizada la realización de una tomografía computarizada.
En los niños en contacto con un paciente bacilífero y una prueba de la tuberculina positiva sin síntomas clínicos y una radiografía de tórax dudosa se puede considerar de manera individualizada la realización de una tomografía computarizada.
FUERTE En los pacientes con sospecha clínica y radiológica de tuberculosis pulmonar, se deben obtener al menos tres muestras de secreción respiratoria (esputo), preferiblemente por la mañana, que se deben enviar con la mayor brevedad al laboratorio de microbiología para la realización de baciloscopia, cultivo de la muestra, identifi cación y pruebas de sensibilidad.
DÉBIL En los casos en que no se pueda obtener una muestra de esputo, se recomienda la obtención de la muestra a través de la inducción de esputo o bien mediante aspirado gástrico. La fi brobroncoscopia se recomienda en aquellos casos en que los demás métodos no han sido efi caces.
La sospecha clínica y radiológica de tuberculosis pulmonar es sufi ciente para iniciar tratamiento, sin esperar el resultado del cultivo pero es aconsejable que las muestras de esputo se obtengan antes del inicio del mismo.
DÉBIL Se recomienda el procesamiento por centrifugación y homogeneización química de las muestras de esputo obtenidas
DÉBIL Se recomienda realizar métodos de tinción clásicos además de los métodos de fl uorescencia para la evaluación de la baciloscopia del esputo.
DÉBIL Se recomienda el cultivo en métodos automatizados en medio líquido además de los métodos clásicos en medio sólido
Las técnicas de diagnóstico molecular o de bacteriófagos se deben considerar como técnicas de apoyo a las técnicas convencionales como la baciloscopia o el cultivo.
DÉBIL En los casos de una elevada sospecha clínica, hay que considerar la realización de técnicas moleculares de detección directa de muestra conjuntamente con los métodos clásicos de cultivo.
FUERTE Para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar se recomienda no utilizar los métodos de diagnóstico serológico.
Las técnicas de diagnóstico molecular se deben realizar sólo en laboratorios reconocidos y con sistemas de control de calidad acreditados.

4.3. Diagnóstico de la tuberculosis pulmonar activa

Preguntas para responder.

  • ¿Cuáles son las características clínicas y radiológicas de la enfermedad tuberculosa extrapulmonar?
  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen los diferentes métodos para el diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar (pleural, meníngea, pericárdica, ganglionar, abdominal)?

La mayoría de las formas de tuberculosis extrapulmonar se asocian a una carga bacilar escasa (formas paucibacilares). Por esta razón la baciloscopia es positiva en raras ocasiones y la rentabilidad del cultivo, e incluso de las técnicas de amplifi cación molecular, suele ser baja. La citología a través de la obtención de una muestra o directamente la biopsia pueden mostrar datos altamente sugestivos de tuberculosis, como la presencia de granulomas caseifi cantes. Las pruebas de imagen del órgano o sistema que se sospecha afectado también pueden ser de ayuda. Todo ello hace que con frecuencia el diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar sea de presunción, basándose en los datos clínicos, radiológicos, anatomopatológicos y de respuesta al tratamiento. En consecuencia se desconoce a menudo la susceptibilidad a los fármacos antituberculosos de la cepa.

La vía de diseminación del bacilo a órganos o sistemas es hematógena o linfática. En el momento del diagnóstico de enfermedad extrapulmonar, el pulmón puede también estar afectado. La obtención de una muestra de esputo para la baciloscopia o el cultivo es esencial para detectar estos casos35.

Los signos y síntomas más frecuentes en las distintas afectaciones extrapulmonares se enumeran en la tabla 2.

Calidad
BAJA

 

 

Tabla 2. Signos y síntomas de la tuberculosis extrapulmonar

Locales
Sistémicos
Tuberculosis
pleural
- Dolor pleurítico
- Derrame pleural unilateral, exudativo, linfocitario.
- Febrícula
- Disnea
Tuberculosis
ganglionar
(linfática)
- Adenopatías preferentemente cervicales y supraclaviculares.
- Inflamación, dolor, ulceración y supuración del nódulo
- Síndrome constitucional en personas con infección por el VIH
- Poco frecuente en no infectados por el VIH
Tuberculosis
ósteoarticular
- Osteomielitis, artritis.
- Dolor y abscesos en tejidos próximos
- Espondilitis y espondilodiscitis
- Comprensión radicular y paraplejia
- Desviación de la columna y deformidades ósteoarticulares
- Síndorme constitucional poco frecuente
Tuberculosis
del sistema
nervioso
central
(meningitis,
tuberculomas)
- Cefalea, signos meníngeos
- Afectación de pares craneales
- Hidrocefalia
- Trombosis de vasos cerebrales e ictus
- Hemiparesia, monoparesia
- Extrapiramidalismo
- Fiebre
- Anorexia, vómitos, malestar, cambio de carácter
- Confusión, estupor, coma
- Crisis convulsivas
Tuberculosis
pericárdica
- Pericarditis exudativa o constrictiva
- Taponamiento pericárdico
- Síndrome constitucional
- Hipotensión
- Disnea
Tuberculosis
genitourinaria
- Piuria, hematuria, disuria, polaquiuria, con cultivos convencionales negativos
- Dolor cólico
- Nefritis intersticial
- Eididimitis, hidrocele, prostatitis
- Metrorragia, amenorrea
- Poco frecuentes
Tuberculosis
gastrointestinal
- Masa abdominal, ascitis
- Úlceras y sangrado digestivo, generalmente de tracto digestivo bajo
- Oclusión intestinal
- Fiebre, pérdida de peso, diarrea
Tuberculosis
diseminada/
miliar
- Predominan los síntomas sistémicos. Puede haber meningitis acompañante, sobre todo en niños, con su cortejo clínico - Malestar, fiebre, anorexia, pérdida de peso, sudoración nocturna, debilidad
- Raramente, schok y distrés respiratorio agudo
Tuberculosis
cutánea
- Nódulos recurrentes con signos inflamatorios
-

En la tabla 3 se presentan los métodos más frecuentemente usados en el diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar dependiendo de la localización para la obtención de técnicas de imagen, biopsia o cultivo.

Tabla 3. Pruebas diagnósticas sugeridas para cada localización de tuberculosis extrapulmonar

Órgano/sistema
Prueba de imagen
Biopsia
Cultivo
Otras
Pleural Radiografía simple De la pleura Líquido pleural ADA
Ganglionar/linfática Radiografía simple
y escáner
Del ganglio Aspirado de ganglio  
Ósea/articular Radiografía simple
y escáner
Resonancia magnética
Del lugar afectado Del absceso
paravertebral
Líquido articular
 
Sistema nervioso Escáner cerebral
Resonancia magnética
Del tuberculoma Del líquido cefalorraquídeo ADA
Pericárdica Ecocardiograma Del pericardio Líquido pericárdico ADA
Genitourinaria Urografía
Ecografía
Del lugar afectado Urocultivo
Material endometrial
 
Gastrointestinal Ecografía
Escáner abdominal
Del intestino Líquido ascítico  
Cutánea   Del lugar afectado Del lugar afectado  
Diseminada Escáner torácico
de alta resolución
Ecografía abdominal
De pulmón
De hígado
De aspirado medular
Muestras respiratorias Hemocultivo
Urocultivo
De aspirado medular
 
Peritoneal Escáner abdominal Del peritoneo Asutis
o de la biopsia
ADA

Adaptada de: National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clínical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London: Royal College of Phisicians, 2006 (20).

4.3.1 Evaluación de métodos diagnósticos en la tuberculosis pleural

Existen diversos pruebas para el diagnóstico de la tuberculosis pleural, que como forma genuinamente extrapulmonar no presenta componente pulmonar, pero es frecuente que en el curso de una tuberculosis pulmonar la pleura se vea afectada. Se han estudiado diversos marcadores biológicos como la adenosina deaminasa (ADA), y diversas interleucinas, entre ellas el gamma-interferón. La detección de gammainterferón en el líquido pleural se ha mostrado como la la prueba con un mejor rendimiento89.

La ADA es un enzima implicado en la maduración de las células mononucleares fagocíticas y que se localiza en el líquido pleural infectado por el M. tuberculosis. Una RS incluyó 63 estudios de diagnóstico sobre la utilidad de la determinación de ADA en líquido pleural. Los estudios incluidos adolecieron de importantes defi ciencias metodológicas: el patrón de referencia fue muy variable y no adecuado en un tercio de los estudios; el espectro de enfermedad incluyó a pacientes seleccionados en el ámbito hospitalario con otras posibles causas de afectación pleural. Aunque los estimadores fueron muy variables, la RS ofrece un resultado conjunto de los estudios. La determinación de ADA en el líquido pleural mostró una sensibilidad del 92% y una especifi cidad del 90%. Los valores de sensibilidad de los estudios individuales variaron del 47% al 100%, mientras que la especifi cidad varió del 41% al 100%90.

Una RS previa que incluyó 31 estudios de diagnóstico calculó la probabilidad de presentar una afectación tuberculosa pleural tras la aplicación del test según la prevalencia de la enfermedad en la población y la estimación de máximo rendimiento diagnóstico obtenido en los estudios. Así, en los países de baja prevalencia (alrededor del 5%) la probabilidad de diagnosticar una tuberculosis pleural tras la determinación de ADA pleural es sólo del 41%. En los países de alta prevalencia (85%) esta probabilidad asciende al 99%91. El resultado es parecido a una RS publicada el mismo año que incluyó 40 estudios92. No se muestran los resultados de dos revisiones adicionales, una por considerar sólo los estudios realizados en Brasil y una segunda por estar publicada en 1990 y contener estudios que se incluyeron en las posteriores revisiones93-94.

Un reciente estudio de casos y controles retrospectivo en 197 pacientes con diagnóstico de tuberculosis pleural (cultivo o histología) con alta prevalencia de infección por el VIH, determinó el ADA pleural y lo relacionó con el grado de inmunodepresión. La sensibilidad y especificidad del ADA fue del 94% y el 95% respectivamente. El rendimiento del ADA no se alteró según el estado de inmunodepresión, considerando un punto de corte de 50 linfocitos CD4 por microlitro95.

Calidad
BAJA

 

 

Las técnicas de detección del gamma-interferón producido por las células T previamente estimuladas (sensibilizadas) por antígenos específi cos, para el diagnóstico de tuberculosis pleural han sido objeto de diversos estudios. Una reciente RS incluyó 22 estudios en los que se comparó el rendimiento de las pruebas de detección de interferón con el cultivo o histología del líquido pleural en su mayoría. Los resultados globales de sensibilidad y especifi cidad fueron 0,89 (IC95% 0,87 a 0,91) y 0,97 (IC95% 0,96 a 0,98) respectivamente. Aunque los resultados fueron variables entre los diferentes estudios, no se encontró una fuente clara de heterogeneidad96. Los resultados son similares a una RS previa de 13 estudios, la mayoría incluidos en la RS revisión91.

Calidad
BAJA

 

 

La técnica de amplifi cación del ácido nucleico (NAAT) se ha evaluado en diferentes estudios con pacientes con tuberculosis pleural. Una RS incluyó 40 estudios de diagnóstico de técnicas de NAAT comercializadas o no97. La calidad y el diseño de los estudios fueron variables. El resultado conjunto para los tests no comercializados fue muy variable. Los tests comercializados mostraron una sensibilidad conjunta del 62% y una especifi cidad del 98% aunque también hubo heterogeneidad en los resultados. En todos ellos la prueba de referencia incluyó como mínimo la obtención de cultivo. Estos resultados aportan un valor confi rmatorio de tuberculosis pleural aunque un limitado valor para descartar la enfermedad.

Calidad
BAJA

 

 

4.3.2 Evaluación de métodos diagnósticos en la tuberculosis meníngea

La evaluación de las pruebas de NAAT para el diagnóstico de la tuberculosis meníngea se ha realizado en numerosos estudios. Una RS identifi có un total de 49 estudios de diagnóstico, 14 de los cuales evaluaron tests comercializados. La calidad de los estudios fue en general baja; los estudios de tests comercializados eran relativamente recientes aunque la mayoría incluyeron un escaso número de pacientes (inferior a diez). Los resultados en su conjunto mostraron unos valores relativamente bajos de sensibilidad (71%) con una buena especifi cidad (95%), todo ello con una importante variabilidad. Los resultados para los test comercializados fueron más homogéneos pero con una sensibilidad menor (56%) y una especifi cidad del 98%98.

Calidad
BAJA

 

 

Un informe de evaluación de tecnologías que evaluó diferentes sistemas de diagnóstico de la tuberculosis incluyó ocho estudios para la evaluación del ADA y los compraró con los resultados obtenidos por cultivo, clínica o histología, aunque en la mayoría de los estudios el espectro de pacientes fue poco representativo. Los resultados fueron muy heterogéneos y la sensibilidad varió entre el 36 % y el 100 %, mientras que la especificidad varió entre el 63 % y el 99 %82.

Un reciente estudio mostró que el rendimiento diagnóstico de las técnicas de IGRA podría ser inferior en la meningitis tuberculosa 99

Calidad
BAJA

 

 

4.3.3 Evaluación de métodos diagnósticos en la tuberculosis pericárdica

Una reciente RS evaluó los resultados de los estudios de diagnóstico que evaluaron la validez del ADA para el diagnóstico de la tuberculosis pericárdica. La RS sólo incluyó estudios prospectivos y que evaluaron un valor de corte determinado (40 U/L). Se analizaron cinco estudios, de calidad moderada-alta, cuyos resultados conjuntos mostraron una sensibilidad del 88%, de forma consistente, y una especifi cidad del 83%. La prueba de referencia fue la identifi cación del bacilo o la evolución clínica en su defecto100.

Calidad
MODERADA

 

 

4.3.4 Evaluación de métodos diagnósticos en la tuberculosis ganglionar

Una RS evaluó los resultados de 49 estudios de diagnóstico para la técnica de NAAT (comercializada o no) en pacientes con tuberculosis ganglionar. Hubo limitaciones importantes en los estudios, derivadas de una gran heterogeneidad de los resultados, que no se analizaron conjuntamente. Se excluyeron aquellos estudios que la prueba de referencia fue exclusivamente clínica. La sensibilidad mostró un rango de valores del 2% al 100% y especifi cidad del 28% al 100%. Los estudios que evaluaron tests comerciales tuvieron un rendimiento superior, aunque no se compararon los resultados101.

Calidad
BAJA

 

 

4.3.5 Evaluación de métodos diagnósticos en la tuberculosis abdominal

La determinación de la ADA en el líquido ascítico se ha usado también en el diagnóstico de tuberculosis abdominal. Una RS que evaluó el rendimiento diagnóstico de la determinación de ADA en líquido ascítico incluyó estudios prospectivos en pacientes con tuberculosis peritoneal con diagnóstico microbiológico (baciloscopia o cultivo) y/o histológico. Se analizaron cuatro estudios que determinaron el ADA a través del método de Gusti (con diferentes puntos de corte), dos de ellos realizados en nuestro entorno. Estos estudios incluyeron, en su conjunto, 50 pacientes (19%) con tuberculosis peritoneal, siendo los demás casos de ascitis debidos a otras patologías. Los estudios individuales evaluaron el rendimiento diagnóstico para diferentes puntos de corte obteniendo valores de sensibilidad del 100% y de especifi cidad del 97%. El análisis conjunto de los estudios mostró que la máxima sensibilidad y especifi cidad se obtuvo con la determinación del ADA con un punto de corte > 39 UI/l, con resultados homogéneos. Aunque la técnica de determinación de ADA en el líquido ascítico podría evitar exploraciones agresivas como la laparoscopia, los falsos positivos pueden ser debidos a patologías graves, como diferentes tipos de neoplasias102.

Calidad
MODERADA

 

 

4.3.6 Evaluación de métodos diagnósticos en la tuberculosis extrapulmonar de diferentes localizaciones

Se han evaluado métodos diagnósticos indirectos como la evaluación de la respuesta humoral (detección de inmunoglobulinas) a las micobacterias. Una RS que incluyó 21 estudios mostró una elevada variabilidad en el rendimiento de estas pruebas y los mismos autores concluyen que no hay sufi ciente evidencia para justificar su uso103.

Calidad
BAJA

 

 

La técnica de detección de bacteriófagos se evaluó en una RS (13 estudios) con resultados muy heterogéneos. Aunque no se aportó un resultado conjunto, los autores concluyeron que estas pruebas tienen, globalmente, una elevada especifi cidad pero una baja sensibilidad86. El único estudio de la RS que evaluó muestras exclusivamente extrapulmonares mostró una sensibilidad y especifi cidad global, respecto al cultivo en medio líquido, del 90,9% y del 88% respectivamente104.

Calidad
BAJA

 

 

4.4 Notificación de los casos de tuberculosis

Todos los casos de tuberculosis (casos sospechosos, probables o confi rmados) se deberán notifi car de forma obligatoria (anexo 4). El profesional clínico realizará la notificación tan pronto como sea posible dentro de la primera semana del diagnóstico.

Ningún caso tratado previamente será declarado de nuevo si no han pasado al menos doce meses desde la última vez que recibió tratamiento completo antituberculoso (anexo 4).

 

 

 

Resumen de la evidencia

Calidad
BAJA
Los signos y síntomas de la tuberculosis de localización extrapulmonar son menos aparentes que las formas pulmonares y el diagnóstico es a menudo tardío. La afectación pulmonar concomitante es frecuente.
Calidad
BAJA
El diagnóstico de confi rmación se obtiene con la obtención de una muestra adecuada del lugar afectado, si es necesario a través de biopsia o punciónaspiración con aguja fi na, para el análisis histológico, la baciloscopia y el cultivo de la misma.
Calidad
BAJA
Las distintas técnicas, como la detección de adenosina deaminasa (ADA), de bacteriófagos, de gamma-interferón o las técnicas de amplifi cación de ácido nucleicos (NAAT), tienen en su conjunto una sensibilidad subóptima y una elevada especifi cidad para el diagnóstico de tuberculosis en distintas localizaciones extrapulmonares.

Recomendaciones

Es necesario un alto grado de sospecha clínica para no retardar el diagnóstico de tuberculosis extrapulmonar.
Se debe valorar siempre la posibilidad de tuberculosis extrapulmonar en un paciente que presenta un síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida de peso), fi ebre, sudoración nocturna con signos y síntomas de afectación orgánica local y que presenta una alteración de la inmunidad o ha sufrido una tuberculosis pulmonar.
FUERTE
Se recomienda obtener, siempre que sea posible, una muestra adecuada del lugar afectado, si es necesario a través de biopsia o punción-aspiración con aguja fi na, para el análisis histológico, la baciloscopia y el cultivo de la misma.
Es aconsejable depositar la muestra obtenida en un recipiente seco y enviar al laboratorio la muestra para su procesamiento, con la mayor brevedad posible. No se debe guardar toda la muestra en formol dado que puede destruir los bacilos.
FUERTE
Se recomiendan distintas pruebas de imagen, dependiendo del órgano o sistema afectado, para el diagnóstico de sospecha de tuberculosis extrapulmonar. Además, se debe realizar siempre una radiografía de tórax para descartar el componente pulmonar.
FUERTE
Además del estudio microbiológico e histológico de la muestra, se recomienda realizar alguna técnica de diagnóstico rápido en aquellos casos en los que el inicio de un tratamiento deba ser precoz, como en los casos de meningitis tuberculosa o tuberculosis diseminada grave.

4.5. Diagnóstico de las resistencias a los fármacos antituberculosos

Preguntas para responder.

  • ¿Qué rendimiento diagnóstico tienen los diferentes métodos para el diagnóstico de la resistencia a los fármacos antituberculosos?

El desarrollo de resistencia de M. tuberculosis a los fármacos representa un serio problema para el control global de la enfermedad. Esto es especialmente preocupante ante la aparición y diseminación de cepas con resistencia a múltiples agentes antituberculosos en los últimos años. Según la OMS, en 2006 existieron cerca de medio millón de casos nuevos de tuberculosis resistente, al menos, a la isoniazida y rifampicina (multirresistencia o MDR-TB). Además, han surgido cepas con resistencia añadida a las fl uoroquinolonas y a algún fármaco inyectable de segunda línea. Estas cepas extremadamente resistentes (XDR-TB) han sido notifi cadas en 45 países, siendo los más pobres donde existe una mayor incidencia. No obstante, los grandes fl ujos migratorios actuales, constituyen también una amenaza creciente en los países más desarrollados. Por todo ello, es fundamental conocer las tasas de resistencia de la tuberculosis y su evolución a nivel mundial105.

La tuberculosis resistente puede darse tanto en pacientes nuevos (resistencia primaria) como previamente tratados (resistencia secundaria). En los pacientes que no han recibido tratamiento previo la resistencia es adquirida directamente por contagio a partir de otros enfermos portadores de la misma. En el segundo caso, la resistencia se desarrolla en el curso de tratamientos inadecuados, ya sea por una mala adherencia, errores en el tratamiento e incluso malabsorción intestinal. También infl uyen factores como la falta de acceso al tratamiento o el mal estado de los fármacos, derivados de la pobreza en países de renta baja. Desde el punto de vista clínico, la resistencia se sospecha en todo caso de fracaso del tratamiento inicial o de recaída tras completar el mismo105.

Hay diversos métodos de estudio de la sensibilidad a los fármacos antituberculosos. El método clásico (fenotípico) es el de las proporciones en medio sólido según el número de unidades formadoras de colonias que crecen en un medio con el/los fármacos estudiados y en un medio control. Se considera que una cepa es resistente cuando el 1% del inóculo de la población bacteriana en estudio es resistente a una concentración prefi jada de un determinado fármaco106.

 

 

 

Los métodos automatizados basados en medios de cultivo líquido (MGIT960, MB/BacT ALERT 3D y VersaTREK) constituyen actualmente la opción más utilizada por su rapidez y fi abilidad. Aunque las pruebas de sensibilidad fenotípicas se pueden realizar directamente a partir de una muestra clínica con baciloscopia positiva, se aconseja llevarlas a cabo sobre cultivos puros de M. tuberculosis. Estos métodos detectan correctamente la multirresistencia a la isoniacida y rifampicina aunque hay una cierta variabilidad entre los diferentes laboratorios respecto a la detección de resistencias para otros fármacos de primera linea como la pirazinamida, el etambutol o la estreptomicina. Por otro lado, la detección de resistencia a los fármacos de segunda línea es particularmente difícil ya que no se dispone de criterios estandarizados de evaluación e interpretación80,106-107. En la actualidad, en la mayoría de los países desarrollados, se realizan las pruebas de sensibilidad a los fármacos de primera línea en todos los aislamientos iniciales de cada paciente con tuberculosis.

Calidad
BAJA

 

 

 

Más recientemente se han desarrollado métodos de detección rápida de la resistencia a partir de la muestra clínica. Presentan, frente a los métodos convencionales mediante cultivos, ventajas en aspectos clave como el tiempo de detección (dos a cuatro días a partir del cultivo). Entre estos métodos se encuentran la detección de bacteriófagos, siendo los métodos LRP (luciferase reporter phage assay) y el MAB (mycobacteriophage-based assay) los que han mostrado mayor utilidad clínica109-110. Estos métodos detectan correctamente la resistencia a la rifampicina pero el rendimiento para la detección de resistencias a la isoniacida, el etambutol, la estreptomicina y la pirazinamida es muy variable. En la actualidad, las técnicas moleculares basadas en la detección de una o varias mutaciones genéticas relacionadas con la resistencia fenotípica parece ser la mejor alternativa para la determinación rápida de la resistencia a los fármacos antituberculosos, sobre todo para la rifampicina, que es un marcador de multirresistencia. Estos métodos no conllevan una especial complejidad, son rápidos y poseen un elevado rendimiento diagnóstico. El principal inconveniente de los métodos moleculares es que no se conocen todas las mutaciones genéticas relacionadas con las resistencias a los fármacos de primera línea y menos aún a los de segunda línea107.

Revisión,
4

 

 

Resumen de la evidencia

-
La aparición de resistencias a los fármacos antituberculosos puede afectar a cualquier paciente y es un problema de salud pública cada vez más frecuente.
-
Los métodos automatizados en cultivo líquido son los más usados en los países desarrollados para la detección de resistencias a fármacos antituberculosos de primera línea.
-
Se carece de criterios estandarizados de evaluación e interpretación para las pruebas de sensibilidad a los fármacos de segunda línea.
Calidad
BAJA
Los métodos de determinación rápida en muestra clínica poseen un elevado rendimiento para el diagnóstico de resistencia a la rifampicina y se usan para la detección precoz de multirresistencia.

Recomendaciones

Se sugiere realizar pruebas de sensibilidad a los fármacos de primera línea en los aislamientos iniciales de todos los pacientes con tuberculosis
DÉBIL Se recomienda realizar inicialmente el estudio de sensibilidad con métodos de determinación rápida, que deben ser complementados con métodos clásicos o fenotípicos, en aquellos casos con un elevado riesgo de una posible resistencia a los fármacos antituberculosos como en las personas procedentes de países de alta endemia o en los retratamientos.
Las pruebas de sensibilidad para los fármacos de segunda línea se deben realizar si se detecta resistencia microbiológica o se sospecha resistencia clínica a los fármacos de primera línea, como en el caso de fallo en la respuesta inicial al tratamiento o tras recaída una vez completado el mismo.
Los estudios de sensibilidad se deben llevar a cabo en laboratorios con controles de calidad acreditados.

Bibliografía del apartado 04


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Última actualización: febrero 2011

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