El abordaje del trastorno esquizofrénico y de las fases precoces de los trastornos psicóticos exige una elección cuidadosa de los diferentes tipos de intervenciones disponibles, su adecuada articulación, así como la opción de ámbito de intervención más adecuada.

En esta línea se han desarrollado estudios como el de Falloon orientados a la implementación de tratamientos integrados con evidencia científica⁷¹. Según este autor, toda persona con un trastorno esquizofrénico debería ser atendida con una combinación de tratamiento antipsicótico óptimo, estrategias educativas dirigidas al paciente y su entorno, y estrategias cognitivas conductuales para mejorar objetivos laborales y sociales, reducción de síntomas residuales y atención asertiva domiciliaria.

Presentamos, a continuación, el análisis de los distintos tipos de intervención, así como un estudio de los diferentes ámbitos asistenciales en la comunidad.

6.1. Intervención farmacológica

Los tratamientos farmacológicos son un elemento habitualmente indispensable tanto en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia como en los primeros episodios psicóticos. Las medicaciones se utilizan para el tratamiento de los episodios agudos, para la prevención de futuros episodios y para la mejoría de los síntomas entre episodios. Los fármacos antipsicóticos son el principal tratamiento farmacológico de estos pacientes. Sin embargo, otros medicamentos, como los estabilizantes del estado de ánimo y otras medicaciones coadyuvantes, también resultan útiles en determinados subgrupos de pacientes^2-4,72.

6.1.1. Medicaciones antipsicóticas

La medicación principal en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos está constituida por los fármacos antipsicóticos, introducidos en la práctica clínica desde los años cincuenta del pasado siglo. Por sus características, efectos sobre los síntomas psicóticos y por sus perfiles de efectos adversos, se los ha clasificado en dos grandes grupos: antipsicóticos de primera generación o convencionales, y antipsicóticos de segunda generación o atípicos. En el análisis de ambos grupos, que se presenta a continuación, se han tenido en cuenta las consideraciones sobre los tratamientos farmacológicos contenidas en las diferentes guías de práctica clínica examinadas, así como las que aparecen en la Guía de prescripción terapéutica (GPT) con información de medicamentos autorizados en España, adaptación española del British National Formulary, publicada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (2006)^b. La GPT se ha tenido especialmente en cuenta en lo tocante a la posología de los diferentes fármacos contemplados, tanto en la redacción del texto como en las diferentes tablas de prescripción y en las tablas comparativas que se han elaborado. En este sentido, y en relación a la recomendación sobre las dosis superiores al límite alto indicado, se recoge que «salvo especificación contraria, las dosis indicadas son las autorizadas; es decir, ninguna dosis superior está autorizada»⁷³.

A) Antipsicóticos de primera generación (o convencionales)

Los fármacos antipsicóticos de primera generación agrupan a un conjunto de especialidades farmacéuticas que se caracterizan por actuar frente a los síntomas psicóticos. Los actualmente autorizados en España son los siguientes: clorpromazina, clotiapina, haloperidol, levomepromazina, perfenazina, periciazina, pimozida, sulpirida, tioproperazina, trifluoperazina y zuclopentixol.

Se clasifican en tres grupos según su potencia antipsicótica: a) alta potencia (como haloperidol); b) potencia intermedia (como perfenazina); c) baja potencia (como clorpromazina).

Son eficaces para reducir la mayor parte de los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, conductas extrañas), y en menor medida los síntomas negativos (apatía, embotamiento afectivo, alogia, abulia), frente a los que son relativamente ineficaces.

Poseen un margen terapéutico de seguridad muy elevado por lo que las sobredosis rara vez son mortales si no se complican con problemas médicos preexistentes o por el consumo simultáneo de alcohol u otras medicaciones. En caso de sobredosis, la depresión respiratoria y la hipotensión son las que presentan mayor riesgo.

Se pueden utilizar en forma oral, intramuscular de acción rápida o en depot de acción prolongada; la preparación intramuscular de acción breve es la que alcanza antes la concentración máxima. Las medicaciones depot son de especial utilidad en la fase de mantenimiento (tabla 3, anexo 2).

La dosis eficaz de una medicación antipsicótica está estrechamente relacionada con su afinidad por los receptores dopaminérgicos (especialmente los D₂) y con su tendencia a causar efectos adversos extrapiramidales.

Las medicaciones de alta potencia tienen una mayor afinidad por los receptores dopaminérgicos que la que presentan las de baja potencia, y precisan dosis mucho más bajas. Las de alta potencia se prescriben con mayor frecuencia que las de baja potencia (aunque tienen mayor tendencia a producir efectos adversos extrapiramidales), y se administran de manera más segura por vía intramuscular ya que rara vez producen hipotensión⁷⁴. Se puede alcanzar la dosis adecuada en dos días. Se ha comprobado que dosis altas de antipsicóticos de alta potencia no son más eficaces ni tienen acción más rápida que dosis moderadas y se asocian a una mayor incidencia de efectos adversos⁷⁴.

Las de baja potencia producen sedación e hipotensión ortostática y se debe aumentar la dosis de forma gradual. Pueden causar una amplia gama de efectos adversos, muchos de ellos consecuencia de efectos farmacológicos sobre sistemas de neurotransmisores en regiones distintas del lugar donde se pretende que la medicación ejerza sus efectos terapéuticos.

Recogemos, seguidamente, un breve comentario de cada uno de los antipsicóticos de primera generación, conforme a las características y usos recogidos en la GPT. Las pautas de posología se recogen en la tabla 4, anexo 2. Asimismo, se ha elaborado un cuadro comparativo de intervalos de posología habitual para adultos según recomendaciones de la GPT⁷³, así como un cuadro comparativo de intervalos de posología habitual para adultos según recomendaciones de la GPT⁷³, las GPC de la APA⁴, y la Canadian Psychiatric Association (CPG)², las recomendadas por la World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)^75,76 y PORT⁴⁰ y, finalmente, las de dos publicaciones de consulta en el ámbito español: RTM-III⁷⁷ y el libro de Chinchilla⁷⁸ (tabla 5, anexo 2).

1. Clorpromazina
   Está indicada también en la manía, como tratamiento complementario breve de la ansiedad grave, la agitación psicomotora, la excitación y en la conducta violenta o peligrosamente impulsiva.
   La dosis habitual de mantenimiento por vía oral oscila entre los 75-300 mg/día según la respuesta, con una posología de inicio de 25 mg, tres veces al día, o 75 mg por la noche. En el tratamiento de la psicosis se precisa hasta 1 g/día.
   En inyección intramuscular profunda la dosis oscila entre 25-50 mg cada 6-8 h. Esta vía de administración se recomienda para el alivio de los síntomas agudos.
2. Clotiapina
   Está indicada en la esquizofrenia, la psicosis aguda y crónica, la manía y el insomnio en pacientes psicóticos.
   Se utiliza por vía oral, con una posología de inicio de entre 120-160 mg/día repartidos en varias tomas. La dosis máxima es de 360 mg/día.
   Para tratar el insomnio, se utiliza una dosis de 20-60 mg al acostarse. En este caso, la dosis máxima es de 360 mg/día.
3. Haloperidol
   Está indicada también en la manía, como tratamiento complementario breve de la ansiedad grave, la agitación psicomotora, la excitación y en la conducta violenta o peligrosamente impulsiva.
   Aparte de las precauciones y contraindicaciones características de los antipsicóticos convencionales, también puede provocar hemorragia subaracnoidea y trastornos metabólicos como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.
   Los efectos adversos más frecuentes son reacciones de pigmentación y fotosensibilidad raras. Tiene efectos extrapiramidales como las reacciones de distonía y acatisia, sobre todo en pacientes con tirotoxicosis, hipoglucemia y secreción inadecuada de hormona antidiurética, y en pocas ocasiones pérdida de peso. Presenta menos efectos sedantes y antimuscarínicos o hipotensores respecto a otros antipsicóticos convencionales.
   Se utiliza por vía oral, intramuscular e intravenosa. Por vía oral la posología de inicio oscila entre 1,5-3 mg, 2-3 veces al día, o 3-5 mg, 2-3 veces al día, si el paciente tiene un trastorno grave o rebelde. En la esquizofrenia refractaria se pueden precisar hasta 30 mg/día.
   Se debe ajustar la dosis de mantenimiento a la mínima eficaz, 5-10 mg/día, según la respuesta. En personas ancianas o personas debilitadas, debe iniciarse con la mitad de la dosis del adulto.
   En inyección intramuscular o intravenosa, la posología de inicio es de 2-10 mg y continuar cada 4-8 h según la respuesta hasta una dosis máxima diaria de 18 mg. Los pacientes con trastornos graves precisan a veces una dosis inicial de hasta 18 mg.
4. Levomepromazina
   Se recomienda tener precaución con aquellos pacientes que reciban dosis iniciales altas. Se aconseja que éstos permanezcan en decúbito supino.
   Las personas mayores presentan riesgo de sufrir una hipotensión postural, y no se recomienda en pacientes ambulatorios mayores de 50 años, salvo que se evalúe el riesgo de reacción hipotensora.
   Como efectos adversos, hay que destacar el posible aumento de la velocidad de sedimentación.
   Se utiliza por vía oral, con una posología de inicio que oscila entre los 25-50 mg/día, repartidos en varias tomas, y hay que aumentar la dosis según la necesidad del paciente. En pacientes encamados la posología de inicio oscila entre los 100-200 mg/día, generalmente en tres tomas y se debe incrementar, si procede, hasta 1 g/día.
5. Perfenazina
   Está indicada también en la manía, como tratamiento complementario breve de la ansiedad grave, la agitación psicomotora, la excitación y en la conducta violenta o peligrosamente impulsiva.
   Aparte de las precauciones y contraindicaciones características de los antipsicóticos convencionales, también puede provocar agitación y nerviosismo en los ancianos.
   Es menos sedante. Presenta efectos adversos como los síntomas extrapiramidales, sobre todo distonía, más frecuentes en especial con dosis altas. Rara vez provoca lupus eritematoso sistémico.
   Se utiliza por vía oral, con una posología de inicio de 4 mg, 3 veces al día, ajustando según la respuesta. La dosis máxima es de 24 mg/día.
6. Periciazina
   Es más sedante. Presenta efectos adversos al empezar el tratamiento, como hipotensión, y también depresión respiratoria.
   Se utiliza por vía oral, con una posología de inicio de 75 mg/día, repartidos en varias tomas; se debe aumentar cada semana en etapas de 25 mg, según la respuesta. La dosis diaria máxima habitual es de 300 mg/día.
   Se utiliza, también, como tratamiento complementario de corta duración de la ansiedad grave, agitación psicomotora y conducta violenta o peligrosamente impulsiva. En estos casos se recomienda una posología de inicio media de 15-30 mg/día, repartidos en dos tomas, ingiriendo la dosis más alta al acostarse y ajustando la posología según la respuesta.
7. Pimozida
   Se recomienda efectuar un ECG antes del inicio del tratamiento, y otro anual durante el seguimiento del mismo. Si se prolonga el intervalo QT, se recomienda revisar el tratamiento y se retirará o se reducirá la dosis bajo una vigilancia estrecha.
   No debe administrarse con otros antipsicóticos, ni siquiera especialidades de larga acción, antidepresivos tricíclicos o fármacos que prolonguen el intervalo QT, como ciertos antipalúdicos, antiarrítmicos y determinados antihistamínicos ni tampoco con fármacos que produzcan alteraciones electrolíticas (en particular, diuréticos).
   Está contraindicada en aquellas personas con antecedentes de arritmias o prolongación congénita de QT.
   Los efectos adversos más frecuentes son las arritmias graves, la glucosuria y, alguna vez, la hiponatremia. Es menos sedante.
   Se recomienda una dosis de inicio de 2 mg/día, que se debe aumentar en intervalos no menores de una semana en etapas de 2-4 mg, según la respuesta. La dosis habitual oscila entre los 2-20 mg/día.
   Para el tratamiento de la psicosis hipocondríaca monosintomática y la psicosis paranoide, se aconseja iniciar con una dosis de 4 mg/día, y aumentar en intervalos no menores de una semana en etapas de 2-4 mg, según la respuesta. La dosis máxima es de 16 mg/día.
8. Sulpirida
   Se recomienda precaución en su administración a aquellos pacientes excitados, agitados o agresivos, ya que las dosis bajas pueden agravar los síntomas.
   Está contraindicada en aquellas personas diagnosticadas de porfiria.
   La dosis oscila entre 200-400 mg, dos veces al día. La dosis máxima es de 800 mg/ día si predominan los síntomas negativos y de 2,4 g/día, si predominan los síntomas positivos.
9. Tioproperazina:
   Está indicada en pacientes con esquizofrenia, ansiedad, delirio y manía.
   Los efectos adversos más frecuentes son pancitopenia, trombocitopenia, hipertermia y anorexia.
   Se utiliza por vía oral y las dosis terapéuticas están entre los 30-40 mg/día, repartidos en 3-4 tomas.
10. Trifluoperazina:
    Está indicada como tratamiento complementario breve de la agitación psicomotora, la excitación y la conducta violenta o peligrosamente impulsiva.
    Los efectos adversos más frecuentes con dosis mayores de 6 mg/día son pancitopenia, trombocitopenia, hipertermia y anorexia.
    La dosis de inicio es de 5 mg, dos veces al día, o 10 mg/día de una forma de liberación modificada; se debe aumentar en 5 mg al cabo de una semana y, después, en intervalos de tres días, según la respuesta.
11. Acetato de zuclopentixol:
    Está indicado en el tratamiento breve de la psicosis aguda, la manía o en exacerbaciones de la psicosis crónica.
    Está contraindicado en aquellas personas diagnosticadas de porfiria.
    Si la vía de administración es intramuscular, se recomienda una dosis media de 50-150 mg en una inyección profunda en el músculo glúteo o en la cara externa del muslo.
    Se aconseja repetirla, si es necesario, a los 2-3 días (se puede necesitar otra dosis 1-2 días después de la primera inyección). La dosis acumulativa máxima es de 400 mg por ciclo, y el número máximo de inyecciones es de cuatro. La duración máxima del tratamiento es de dos semanas. Si se precisa tratamiento de mantenimiento, hay que cambiar a un antipsicótico por vía oral 2-3 días después de la última inyección o a un antipsicótico de acción más prolongada en inyección (depot), que se administra al mismo tiempo que la última inyección del acetato de zuclopentixol.
12. Dihidrocloruro de zuclopentixol:
    Está indicado en la esquizofrenia y otras psicosis, sobre todo asociadas con una conducta de agitación, agresividad u hostilidad.
    Está contraindicado en aquellas personas diagnosticadas de porfiria, y en aquellas que padecen estados de apatía o retraimiento.
    Los efectos adversos más frecuentes son polaquiuria o incontinencia urinaria y adelgazamiento (menos común que el aumento de peso).
    La administración es por vía oral, con una posología de inicio de 20-30 mg/día, en varias tomas. Se debe aumentar hasta 150 mg/día como máximo, si procede. La dosis habitual de mantenimiento oscila entre los 20-50 mg/día.

Efectos adversos de los antipsicóticos de primera generación (o convencionales)

A continuación, se expone de forma individualizada una serie de efectos adversos según las recoge la GPC de la APA⁴:

1. Sedación
   La sedación es un efecto secundario muy común de los antipsicóticos de primera generación. Este efecto puede estar relacionado con efectos antagonistas de estos fármacos sobre los receptores histaminérgicos, adrenérgicos y dopaminérgicos.
   La sedación es más pronunciada en las fases iniciales del tratamiento, ya que con la administración continuada de estos fármacos la mayoría de pacientes desarrolla cierta tolerancia a los efectos sedantes. En el caso de los pacientes agitados, es posible que los efectos sedantes de estos fármacos en la fase inicial del tratamiento tengan alguna ventaja terapéutica. La sedación persistente, como la somnolencia diurna y pasar más horas durmiendo, pueden interferir con la función social, recreativa y laboral. La reducción de la dosis diaria, la consolidación de dosis separadas en una dosis nocturna o el cambio a un fármaco antipsicótico menos sedante puede ser eficaz para reducir la gravedad de la sedación.
2. Efectos neurológicos. Efectos adversos extrapiramidales
   Los efectos adversos neurológicos son: efectos adversos extrapiramidales agudos, como parkinsonismo inducido por medicación, distonía y acatisia; efectos adversos extrapiramidales crónicos, como la discinesia y la distonía tardías, y el síndrome neuroléptico maligno.
   Los efectos adversos extrapiramidales agudos son signos y síntomas que aparecen durante los primeros días y semanas de la administración de medicamentos antipsicóticos, son dependientes de la dosis y reversibles si se reduce la dosis del fármaco o se interrumpe por completo su administración.
   Los efectos adversos extrapiramidales crónicos son signos y síntomas que aparecen al cabo de meses y años de la administración de medicamentos antipsicóticos, no dependen tan claramente de la dosis y pueden persistir tras la retirada del medicamento.
   Más del 60% de los pacientes que reciben un tratamiento intensivo con antipsicótico de primera generación manifiestan algún tipo de efectos adversos extrapiramidales clínicamente significativos^79-81.
   El parkinsonismo inducido por medicamentos se caracteriza por la presencia de los síntomas de la enfermedad idiopática de Parkinson (rigidez, temblores, acinesia y bradicinesia) y es la forma más frecuente de manifestación de efectos adversos extrapiramidales. Estos síntomas se originan durante los primeros días y semanas de la administración de medicamentos antipsicóticos y son dependientes de la dosis.
   La acinesia o la bradicinesia son características del parkinsonismo inducido por medicación que afecta tanto a la función motora como a la cognitiva.
   En los pacientes con acinesia también pueden observarse síntomas depresivos; se trata de la denominada «depresión acinética».
   La distonía aguda se caracteriza por la contracción espástica de grupos musculares aislados. Las reacciones distónicas se dan en un 10% de los pacientes que inician tratamiento.
   Los factores de riesgo son la juventud del paciente, el sexo masculino, el empleo de medicaciones de alta potencia, las dosis altas y la administración intramuscular. Se produce con frecuencia después de las primeras dosis de medicación y en un 90% en los tres primeros días.
   Puede afectar a diversas regiones del cuerpo, pero aquejan con mayor frecuencia a los músculos del cuello, la laringe, los ojos y el torso; se utilizan los términos «torticolis», «laringoespasmo», «crisis oculógira» y «opistótonos» para describir las reacciones distónicas de regiones corporales concretas. Estas reacciones tienen un inicio repentino y causan un gran malestar. En algunos pacientes, estas afecciones, por ejemplo el laringoespasmo, pueden ser peligrosas e incluso poner la vida en peligro.
   Responden rápidamente a la administración de medicación anticolinérgica o antihistamínica. La administración por vía parenteral tiene un inicio más rápido que la administración oral, posteriormente se puede mantener una pauta oral de medicación antiparkinsoniana anticolinérgica para prevenir las recidivas.
   La acatisia se caracteriza por una agitación somática, que se manifiesta de forma subjetiva y objetiva en un 30% de los pacientes tratados con antipsicóticos de primera generación, y es menos frecuente con los de baja potencia.
   Los pacientes suelen referir una sensación interna de agitación y una necesidad irresistible de mover diversas partes del cuerpo.
   En la acatisia leve, el paciente puede controlar los movimientos corporales, pero en formas más graves no deja de andar mientras está de pie y es incapaz de permanecer sentado. Este efecto secundario es a menudo muy molesto y una causa frecuente de incumplimiento del tratamiento antipsicótico; si no se impide que persista, puede producir disforia. También puede contribuir al comportamiento agresivo o suicida.
   Entre los tratamientos eficaces para la acatisia destacan los β-bloqueantes de acción central, propranolol (30-90 mg/día). Cuando se administren estos medicamentos, es conveniente controlar la presión sanguínea y el pulso con las distintas dosis.
   El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por una tríada de características: rigidez, hipertermia e inestabilidad autónoma, incluidas la hipertensión y la taquicardia. Se relaciona con una elevación de la concentración sérica de la creatina-cinasa.
   La prevalencia es de menos del 1% de los pacientes tratados, y el diagnóstico se pasa por alto con cierta frecuencia y puede ser mortal en el 5-20% de los pacientes sin tratar.
   Su inicio puede ser repentino, a menudo en la primera semana o tras haber aumentado la dosis.
   Los factores de riesgo son: agitación aguda, juventud, sexo masculino, incapacidad neurológica previa, enfermedad física, deshidratación, aumento rápido de la dosis de antipsicótico, administración de fármacos de alta potencia y de preparados intramusculares.
   Siempre debería interrumpirse el tratamiento con antipsicóticos y debería proporcionarse tratamiento de apoyo para mantener la hidratación y tratar la fiebre, así como los síntomas cardiovasculares, renales y otros. Para su tratamiento se requiere, en la mayoría de los casos, el ingreso hospitalario.
   La discinesia tardía es un trastorno de movimientos involuntarios anormales hipercinéticos causado por la exposición mantenida a la medicación antipsicótica. Puede afectar a la función neuromuscular en cualquier región del cuerpo, pero se observa especialmente en la región orofacial.
   La propia esquizofrenia puede asociarse a un riesgo de discinesia espontánea que es indistinguible de la inducida por medicación.
   La discinesia tardía aparece en un porcentaje anual del 4 al 8% en pacientes adultos tratados con este tipo de antipsicóticos.
   Los factores de riesgo son: edad avanzada, los síntomas parkinsonianos inducidos por antipsicóticos, sexo femenino combinado con estado posmenopáusico, el diagnóstico de trastorno afectivo (trastorno depresivo mayor), enfermedades médicas simultáneas (diabetes) y el empleo de dosis altas de medicación antipsicótica.
   La mayoría de pacientes tienen síntomas leves pero un 10% sufren síntomas de carácter moderado o intenso. Una variante frecuente y grave de la discinesia tardía es la distonía tardía, que se caracteriza por la aparición de contracciones musculares espásticas en lugar de movimientos coreoatetósicos. La distonía tardía a menudo se relaciona con un mayor malestar y sensación de incomodidad física.
   En el caso de la discinesia tardía, las opciones terapéuticas son pasar a un antipsicótico de segunda generación o reducir la dosis del primero, en cuyo caso puede producir un aumento inicial de los síntomas discinéticos (discinesia por retirada). Con la exposición continuada a antipsicóticos de primera generación, sin reducir la dosis tras la aparición de discinesia tardía, disminuye pero no desaparece la probabilidad de reversibilidad.
3. Efectos anticolinérgicos y antiadrenérgicos
   Los efectos adversos de los antipsicóticos de primera generación (y, en caso de administrarlos conjuntamente, junto con los efectos anticolinérgicos de los antiparkinsonianos) pueden producir una variedad de efectos adversos periféricos, como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, taquicardia, retención urinaria y efectos termorreguladores. Los efectos adversos anticolinérgicos pueden aparecer en un 10-50% de los pacientes tratados. Cabe señalar que se han observado más efectos anticolinérgicos con el uso de clorpromazina que con el de haloperidol.
   Aunque la mayor parte de efectos adversos anticolinérgicos son leves y tolerables, este tipo de efectos puede ser particularmente problemático en los pacientes de edad (p. ej. hombre de edad con hipertrofia prostática). Las condiciones de los efectos anticolinérgicos son graves sólo en muy pocos casos.
   Los efectos anticolinérgicos son alteraciones del aprendizaje y la memoria, y un enlentecimiento de la cognición. Los síntomas de toxicidad anticolinérgica son la confusión, el delirio, la somnolencia y las alucinaciones. Es más probable que estos síntomas aparezcan con fármacos cuyos efectos anticolinérgicos son más potentes, o debido a la administración de fármacos antiparkinsonianos anticolinérgicos, y también en pacientes ancianos o médicamente debilitados.

Otros efectos adversos

Convulsiones: Los antipsicóticos de primera generación pueden reducir el umbral de convulsión y originar la aparición de convulsiones tonicoclónicas generalizadas. La baja potencia de estos antipsicóticos se asocia con un riesgo mayor. En el caso de los antipsicóticos de baja potencia, la frecuencia de las convulsiones se relaciona con las dosis, y las dosis más altas están asociadas a un riesgo mayor. A las dosis habituales, el porcentaje de convulsiones es inferior al 1%, aunque en el caso de los pacientes con antecedentes de convulsiones idiopáticas o inducidas por la medicación el riesgo es más elevado.

Efectos alérgicos y dermatológicos: Las reacciones alérgicas cutáneas son bastante frecuentes con los antipsicóticos de primera generación. Para remitir estos síntomas suele ser eficaz interrumpir el tratamiento farmacológico o administrar un antihistamínico.

Efectos hepáticos: Con este tipo de medicamentos también se produce elevación de la concentración de las enzimas hepáticas e ictericia colestásica. Se ha observado aparición de ictericia entre el 0,1 y el 0,5% de los pacientes que toman clorpromazina. Este efecto secundario suele producirse durante el primer mes tras el inicio del tratamiento, y generalmente requiere la interrupción de éste.

Efectos oftalmológicos: Pueden aparecer retinopatías pigmentarias y opacidades corneales con la administración crónica de medicamentos de baja potencia, como la clorpromazina, en particular en dosis altas (p. ej. más de 800 mg/día de tioridazina -ya retirada del mercado-). Por esta razón, los pacientes mantenidos con estos medicamentos deberían someterse a exámenes oftalmológicos periódicos.

Efectos hematológicos: La administración de medicamentos antipsicóticos puede causar efectos hematológicos, como la inhibición de la leucopoyesis. Este tipo de efectos incluye leucopenia benigna y agranulocitosis, que es más grave. La clorpromazina es la causante de la leucopenia benigna en más del 10% de los pacientes y de agranulocitosis en el 0,32% de ellos.

Efectos cardiovasculares: entre los efectos cardiovasculares destacan la hipotensión ortostática, la taquicardia y la prolongación del intervalo QT con haloperidol.

Aumento de peso: el incremento de peso se produce con la mayor parte de antipsicóticos; hasta un 40% de los pacientes tratados suben de peso.
Evitar el aumento de peso debería ser una prioridad, ya que muchos pacientes tienen dificultades para adelgazar. Cuando se observe que el afectado ha ganado peso, hay que señalarle la necesidad de ponerse a dieta y hacer ejercicio, o de derivarle a un dietista.

Efectos sobre la función sexual: La disfunción eréctil aparece en el 23-54% de los hombres. Otros efectos consisten en alteraciones en la eyaculación en el hombre y en pérdidas de la libido o anorgasmia en ambos sexos. Además, con determinados antipsicóticos se ha observado eyaculación retrógrada, debida probablemente a los efectos antiadrenérgicos y antiserotoninérgicos. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento normalmente conllevan una reducción o desaparición de los síntomas. Si no puede reducir la dosis ni es posible administrar un fármaco alternativo, puede recurrirse a la yohimbina o la ciproheptadina.

Interacciones farmacológicas de los antipsicóticos de primera generación (o convencionales)

Pueden producirse numerosas interacciones farmacológicas que tengan efectos clínicos importantes en los pacientes que reciben tratamiento con medicación antipsicótica. Determinados antidepresivos heterocíclicos, la mayor parte de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), algunos beta-bloqueantes y la cimetidina pueden aumentar la concentración plasmática de antipsicóticos e incrementar los efectos adversos. Por otro lado, los barbitúricos y la carbamazepina disminuyen la concentración plasmática al actuar sobre las enzimas del citocromo P-450⁴.

B) Antipsicóticos de segunda generación (o atípicos)

En la actualidad están autorizados en el Estado español los siguientes antipsicóticos de segunda generación: clozapina, risperidona, olanzapina, paliperidona, sertindol, quetiapina, ziprasidona, amisulpride y aripiprazol.

En este apartado se ha procedido a describir cada uno de los antipsicóticos de segunda generación. Asimismo, se han incluido las pautas de posología que se recogen en la GPT (tabla 6, anexo 2)⁷³, así como un cuadro comparativo de intervalos de posología habitual para adultos según recomendaciones de la GPT⁷³, las GPC de la APA⁴ y la CPG², las recomendadas por la WFSBP^75,76 y PORT⁴⁰ y, finalmente, las de dos publicaciones de consulta en el ámbito español: RTM-III⁷⁷ y el libro de Chinchilla⁷⁸ (tabla 7, anexo 2).

En lo referente a los efectos adversos de los antipsicóticos atípicos (EAAA) la GPT recoge que comprenden el aumento de peso, los mareos, la hipotensión postural (sobre todo, durante el ajuste inicial de la dosis) que puede asociarse con síncope o taquicardia reflejos de algunos pacientes, los síntomas extrapiramidales (en general, leves y pasajeros, que responden al descenso de la dosis o a un antimuscarínico) y, a veces, la discinesia tardía tras el tratamiento prolongado (hay que suspender la medicación cuando aparezcan los primeros signos). La hiperglucemia y, en ocasiones, la diabetes pueden ocurrir, sobre todo con la clozapina y la olanzapina; la monitorización del peso y de la glucosa plasmática permite detectar la hiperglucemia. Rara vez se ha descrito el síndrome neuroléptico maligno.

1. Amisulpride
   Presenta gran afinidad selectiva sobre receptores D₂ y D₃; a dosis bajas (50-300 mg) es un antagonista D₂, D₃ presináptico con eficacia sobre síntomas negativos, y a dosis altas (400-1.200 mg) es un antagonista D₂ postsináptico, con eficacia sobre síntomas positivos⁸².
   La dosis oscila entre 400-800 mg/día, en dos tomas. Los efectos adversos más frecuentes son de tipo extrapiramidal (discinesia, acatisia) y de baja incidencia, con elevación de peso y de prolactina similar a la de otros neurolépticos⁶⁹. Además de los EAAA, se ha observado insomnio, ansiedad, agitación, somnolencia, trastornos digestivos como estreñimiento, náuseas, vómitos y sequedad de boca y, ocasionalmente, bradicardia; raramente convulsiones⁷³.
   Puede aumentar el QT y conllevar riesgos de arritmias ventriculares (estudio cardiológico)⁷⁸. Su utilización es por vía oral.
2. Aripiprazol
   Primer agonista parcial con alta afinidad sobre receptores D₂. Es agonista parcial 5HT_1A, antagonista 5HT_2A y modulador del sistema DA/5HT, y eficaz en síntomas positivos, negativos y afectivos, reduciendo los síntomas extrapiramidales y la excitabilidad-hostilidad⁸³.
   Tiene bajo riesgo de efectos adversos y extrapiramidales, sin aumento de peso, no presenta efectos psicosexuales (no afecta la prolactina), ni altera los metabolismos del colesterol, triglicéridos o la glucosa. No presenta alteraciones del QT. Es posible aparición de cefaleas, insomnio o agitación-ansiedad⁷⁸. Además de los EAAA, náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, acatisia, somnolencia, temblor, astenia, visión borrosa; más raramente taquicardia, crisis convulsivas; muy raramente hipersialorrea, pancreatitis, dolor torácico, agitación, alteraciones del lenguaje, agarrotamiento, rabdomiólisis, priapismo y alteración de la regulación térmica⁷³.
   En pacientes agitados puede combinarse con benzodiacepinas⁸⁴. Se utiliza por vía oral (comprimidos y bucodispersables) en un rango de dosis de 10-15 mg/día.
3. Clozapina
   Presenta actividad antagonista sobre los receptores dopaminérgicos D₁ y D₂, así como sobre los receptores 5-HT, adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos. Se puede considerar el antipsicótico con una menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales y por la posibilidad de producir en un 1% de pacientes agranulocitosis que puede llegar a ser mortal.
   En un ECA y multicéntrico se demostró que es eficaz en pacientes resistentes al tratamiento con antipsicóticos de primera generación, y en aquellos que no toleran los efectos adversos extrapiramidales de los mismos, especialmente la discinesia tardía⁸⁵. En estos pacientes, fue eficaz tanto en síntomas positivos como negativos (nivel de evidencia científica Ib)⁸⁶.
   Las dosis terapéuticas están entre 200-450 mg/día con una posología de inicio de 12,5 mg, una o dos veces al día; se debe aumentar lentamente con incrementos diarios de 25-50 mg/día inicialmente y posteriormente en 50-100 mg semanales. La dosis máxima es de 900 mg/día.
   Se utiliza cuando hay resistencia a dos antipsicóticos de diferente familia. Su uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previa a la clozapina; historial de granulocitopenia/agranulocitosis inducida por fármacos; recuento leucocitario inferior a 3.500/mm³; función alterada de la médula ósea; psicosis alcohólicas, tóxicas y estados comatosos, colapso respiratorio y/o depresión del sistema nervioso central de cualquier etiología; enfermedad hepática, renal o cardiaca grave.
   Antes de iniciar el tratamiento se debe efectuar un análisis del recuento y fórmula leucocitaria para asegurar que sólo los pacientes con recuento leucocitario normal reciben el tratamiento. Se deben realizar semanalmente recuentos leucocitarios durante las primeras 18 semanas y a continuación mensualmente durante, como mínimo, el tiempo que dure el tratamiento con clozapina. Un recuento leucocitario inferior a 3.500 mm³ y de granulocitos neutrófilos inferior a 2.000-1.500/mm³ supondrá recuentos leucocitarios dos veces por semana, y el descenso por debajo de 3.000 leucocitos/mm³ y de neutrófilos por debajo de 1.500/mm³, la supresión inmediata del tratamiento. Por debajo de 2.000 leucocitos/mm³ y 1.000 neutrófilos/mm³ se debe proceder al ingreso hospitalario y supervisión por el hematólogo (tabla 8, anexo 2).
   Los pacientes deben ser advertidos para que informen sobre cualquier síntoma de fiebre o infección. Un paciente al que se le ha retirado el tratamiento por agranulocitosis no debe ser tratado de nuevo con clozapina.
   Los efectos adversos más frecuentes son sedación, aumento de peso, hipersalivación, taquicardia, hipotensión y fiebre; los tres primeros son especialmente frecuentes y se dan en la mayor parte de pacientes, en especial en la primera fase del tratamiento. Además de los EAAA, estreñimiento (obstrucción gastrointestinal), hipersalivación, sequedad bucal, náuseas, vómitos, anorexia, taquicardia, cambios del ECG, hipertensión, somnolencia, cefalea, temblor, convulsiones, fatiga, alteraciones en la regulación de la temperatura, incontinencia y retención urinaria, leucopenia, eosinofilia, leucocitosis; visión borrosa; sudoración; agranulocitosis, con menor frecuencia; rara vez disfagia, hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis, colapso circulatorio, arritmia, miocarditis, pericarditis, tromboembolismo, agitación, confusión, delirios, anemia; muy raramente, hipertrofia parotidea, obstrucción intestinal, miocardiopatía, infarto de miocardio, depresión respiratoria, priapismo, nefritis intersticial, trombocitopenia, trombocitemia, hiperlipidemia, glaucoma de ángulo estrecho, necrosis hepática fulminante y reacciones cutáneas⁷³. La clozapina se asocia también a riesgo de crisis convulsivas asociado con la dosis: del 1-2% con dosis inferiores a 300 mg/día, del 3-4% con dosis inferiores a 600 mg/día y del 4-5% con dosis entre 600-900 mg/día.
4. Olanzapina
   Es químicamente similar a la clozapina, con afinidad moderada por receptores D₄, D₂ y 5-HT, adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos, con acción sobre síntomas positivos y negativos^c.
   Se utiliza a dosis de 5-20 mg/día, con una posología de inicio de 10 mg. Los efectos adversos más frecuentes y que afectan a más del 2% de pacientes son: aturdimiento, boca seca, acatisia e insomnio; y, con menos frecuencia, dispepsia, ansiedad, náuseas, temblor, hipotensión ortostática y diaforesis⁶⁹. Además de los EAAA, efectos antimuscarínicos transitorios (muy raramente, precipitación del glaucoma de ángulo estrecho); somnolencia, dificultad para hablar, exacerbación de la enfermedad de Parkinson, marcha anormal, alucinaciones, astenia, incremento del apetito, aumento de la temperatura corporal, elevación de la concentración de triglicéridos, edema, hiperprolactinemia (sin embargo, manifestaciones clínicas raras), incontinencia urinaria; eosinofilia; con menor frecuencia, hipotensión, bradicardia, fotosensibilidad; raramente, convulsiones, leucopenia, erupción; muy raramente, tromboembolia, hipercolesterolemia, prolongación del intervalo QT, hipotermia, retención urinaria, priapismo, trombocitopenia, neutropenia, rabdomiólisis, hepatitis, pancreatitis; en inyección, reacciones en el punto de inyección, paro sinusal, hipoventilación⁷³.
   Por encima de 10 mg/día aumenta la probabilidad de sintomatología extrapiramidal. Puede provocar aumento de peso preocupante que puede variar de 3,5 a 12 kg en el intervalo de dosis altas⁶⁹. De forma transitoria puede elevar la prolactina y las enzimas hepáticas en las primeras semanas de tratamiento.
   Se utiliza por vía oral en comprimidos y en forma de absorción de disolución rápida, y por vía intramuscular.
5. Paliperidona
   Es un metabolito activo de la risperidona que bloquea los receptores serotoninérgicos 5HT2A, dopaminérgicos D2 y adrenérgicos α₁. Se presenta en comprimidos de liberación prolongada.
   Se utiliza a dosis intervalo de 3 a 12 mg al día. La dosis recomendada es de 6 mg por vía oral, una vez al día administrados por la mañana. Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, y con menor frecuencia, otros trastornos del sistema nervioso, cardiovasculares, gastrointestinales, incremento de peso y reacciones adversas adicionales notificadas para la risperidona.
6. Quetiapina
   Presenta baja afinidad por receptores 5-HT, α ₁, α ₂, H₁, D₁ y D₂ por lo cual tiene un perfil de afinidad diferente tanto de antipsicóticos de primera generación como de segunda.
   La dosis media se sitúa entre 300-450 mg/día repartidos en dos tomas. Debe iniciarse con 25 mg, dos veces al día, para alcanzar los 50 mg dos veces al día el segundo, 100 mg el tercero y 150 mg el cuarto, siempre en dos tomas. Es eficaz en el tratamiento de síntomas positivos y afectivos, y produce mejoría en la función cognitiva, la hostilidad y la agresividad⁸⁸.
   Los efectos adversos más frecuentes son: sedación, mareo, cefalea, insomnio, hipotensión ortostática y aumento de peso, todos ellos con una baja incidencia⁶⁹. Presenta escasa incidencia de efectos extrapiramidales⁸⁷ y no produce elevación de prolactina.
   Además de los EAAA, somnolencia, dispepsia, estreñimiento, sequedad de boca, astenia leve, rinitis, taquicardia; leucocitopenia, neutrocitopenia y a veces eosinofilia; elevación de las concentraciones plasmáticas de los triglicéridos y del colesterol; disminución de las concentraciones plasmáticas de hormona tiroidea; posible prolongación del intervalo QT, rara vez edema; muy rara vez, priapismo⁷³.
   La presentación de quetiapina es por vía oral, en comprimidos y en comprimidos de acción prolongada (prolong).
7. Risperidona
   Es un potente antagonista de los receptores 5-HT₂ y D₂ y menor α₁ y α₂ adrenérgico. El bloqueo sobre 5HT₂ mejora a su vez el dopaminérgico en esquizofrenia. Tiene escasa afinidad por receptores ß-adrenérgicos y muscarínicos, y alta por α ₁y H₁. Actúa tanto sobre síntomas positivos como negativos^c y con una muy buena tolerancia⁷⁸.
   Se utiliza a dosis de 4-6 mg/día, y es posible por semivida plasmática una administración única diaria, manteniendo su efectividad y tolerancia⁶⁹. Debe iniciarse con 2 mg una o dos veces al día, e incrementarse a 4 mg el segundo día en una o dos tomas.
   En un estudio comparativo con clozapina en pacientes resistentes, se constató que ambas eran igual de eficaces, pero la risperidona era mejor tolerada, con menor sedación e incremento de peso⁸⁹.
   La risperidona se asocia con sintomatología extrapiramidal que es dosis-dependiente y es mínima en el intervalo terapéutico de dosis. En el período inicial de ajuste de dosis puede producirse hipotensión ortostática y taquicardia refleja (por actividad ß-adrenérgica) que es transitoria⁶⁹.
   Como efectos adversos poco frecuentes produce sedación, disfunción eréctil, incremento leve de peso, disminución del apetito sexual, e incremento de prolactina (galactorrea y alteraciones menstruales). Además de los EAAA, insomnio, agitación, ansiedad, cefalea; con menor frecuencia mareos, alteraciones de la concentración, fatiga, visión borrosa, estreñimiento, náuseas y vómitos, dispepsia, dolor abdominal, hiperbilirrubinemia (más galactorrea, alteraciones menstruales, ginecomastia), priapismo, incontinencia urinaria, taquicardia, hipertensión, edema, erupción, rinitis, accidentes cerebrovasculares, neutrocitopenia y trombocitopenia; rara vez, convulsiones, hiponatremia, alteraciones en la regulación de la temperatura y epistaxis⁷³.
   Se utiliza por vía oral en comprimidos y en forma de disolución rápida y por vía intramuscular en preparado de liberación prolongada (Consta).
8. Sertindol
   Presenta afinidad por los receptores 5-HT_2C, 5-HT_2A, D₂, α₁ y α₂, sin afinidad por receptores histaminérgicos por lo que es probable que produzca menos sedación por este motivo. Ha demostrado su eficacia antipsicótica ante el placebo⁸⁷.
   Los efectos adversos más frecuentes son: congestión nasal, hipotensión postural (generalmente durante el escalado de dosis), sedación, taquicardia, disminución del volumen eyaculatorio en el 20% de varones tratados (sin asociarse a disminución de la libido ni alteraciones de la función eréctil) y aumento de peso. Además de los EAAA, edema periférico, sequedad de boca, rinitis, disnea, parestesias; rara vez, convulsiones, hiperglucemia⁷³. Los ensayos clínicos demuestran que se tolera mejor que el haloperidol y que produce menos efectos extrapiramidales⁶⁹,⁸⁷. Mención aparte merece la presencia en el 3% de pacientes tratados con sertindol de una prolongación en el QT del electrocardiograma, mayor o igual a 500 mseg, sin taquiarritmia ventricular asociada, pero con posibilidad de vulnerabilidad para desarrollar arritmia ventricular (torsades des pointes) que puede resultar mortal^{47, 69}. Esta posibilidad aconsejó su retirada cautelar del mercado en el año 1998, reintroduciéndose después de varios estudios favorables en el año 2006, aconsejándose la realización de electrocardiogramas de control.
   La dosis óptima parece estar entre 12-20 mg/día, iniciándose con 4 mg/día y con escaladas de 4 mg cada 4-5 días⁶⁹.
9. Ziprasidona
   Presenta alta afinidad por receptores 5-HT_2A y moderado antagonismo por D₂, con antagonismo potente por 5-HT_1D y 5-HT_2C y agonista del receptor 5-HT_1A, con moderado antagonismo de receptores adrenérgicos e histaminérgicos, y mínima sobre muscarínicos. Este mecanismo farmacológico se asocia a elevada eficacia sobre síntomas positivos y negativos, con mínimos efectos extrapiramidales y sobre la prolactina⁹⁰. No interacciona con litio, anticonceptivos orales, carbamacepina, benzodiacepinas, antiácidos o cimetidina.
   La dosis habitual utilizada es de 80 mg/día distribuidos en dos tomas de 40 mg, en la presentación oral y de 40 mg/día como máximo en hasta tres días consecutivos, en la intramuscular. La dosis máxima es de 160 mgs/día repartidos en 2 tomas⁷³. La dosis máxima es de 160 mgs/día repartidos en 2 tomas⁷³.
   Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, somnolencia, náuseas y dispepsia, sin producir incremento de peso significativo y con baja incidencia de efectos extrapiramidales (acatisia). Puede elevar de forma leve y transitoria la prolactina. Es necesario el control de electrocardiograma por riesgo de aumentar el QT⁷⁸. Y además los EAAA⁷³.
   La presentación de ziprasidona es por vía oral e intramuscular.

Efectos adversos frecuentes de los antipsicóticos de segunda generación

Síndrome metabólico

Se denomina síndrome metabólico al conjunto de obesidad, hiperglucemia e hipertrigliceridemia, normalmente asociado a resistencia a la insulina. Estos factores pueden conducir a cardiopatía isquémica, diabetes y enfermedades por sobrepeso⁹¹.

El síndrome metabólico para ser diagnosticado como tal debe cumplir tres de las siguientes alteraciones: a) obesidad abdominal (perímetro abdominal > 102 cm en varones y > 88 cm. en mujeres), b) hipertrigliceridemia (triglicéridos sericos > = 150 mg/dl), c) concentración baja de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres), d) presión arterial elevada (130/85 mmHg) o e) glicemia en ayunas elevada (110 mg/dl)⁹².

Se ha documentado que algunos antipsicóticos de segunda generación, especialmente clozapina y olanzapina, provocan aumentos de peso significativos^93,94 y en algún caso riesgo de diabetes,^95-97 que es de por sí mayor en esquizofrénicos que en la población general,⁹⁸ con la posibilidad de factores de riesgo previos al tratamiento antipsicótico^99,100.

Todo ello hace altamente aconsejable la realización de controles físicos: Tensión arterial, glicemias, perímetro abdominal y determinaciones de colesterol y triglicéridos en sangre de forma periódica^91,96,101.

Los efectos anticolinérgicos sedantes, hipotensores y el aumento de peso son frecuentes con todos los antipsicóticos atípicos. La clozapina se asocia a una elevada incidencia de efectos anticolinérgicos y sedantes, y puede producir convulsiones y agranulocitosis. La clozapina y la olanzapina producen más aumento de peso e hiperglucemia, la risperidona tiene más efectos extrapiramidales y produce más aumento de prolactina y quizá alargamiento del QT, y la quetiapina y el sertindol podrían alargar más el intervalo QT¹⁰².

Por otro lado, un estudio retrospectivo, ha advertido que el alargamiento del intervalo QT y la muerte súbita de origen cardíaco pueden ser producidas tanto por los antipsicóticos típicos como por los atípicos, y tienen relación con las dosis¹⁰³. La incidencia del alargamiento del intervalo QT según los resultados del ensayo clínico CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention) sería aproximadamente del 3%, y la de la muerte súbita en pacientes tratados con antipsicóticos sería, según este nuevo estudio, del 3 por 1.000.

6.1.2. Otras medicaciones coadyuvantes

Si bien la GPC del APA (2004) recoge la utilización de otros medicamentos para potenciar la eficacia terapéutica de los antipsicóticos y para tratar los síntomas residuales, incluyendo los positivos, negativos y afectivos, se discute la eficacia de estos tratamientos en pacientes con esquizofrenia.

1. Litio Existe alguna evidencia científica de que el uso de las sales de litio como potenciadores del tratamiento antipsicótico en pacientes con sintomatología resistente puede incrementar la respuesta antipsicótica y reducir los síntomas negativos y afectivos. La dosis de litio es la necesaria para obtener una concentración hemática de 0,8-1,2 meq/l.
   Los efectos adversos del litio son: poliuria, polidipsia, aumento de peso, alteraciones cognitivas, temblor, sedación, deterioro de la coordinación, alteraciones gastrointestinales, caída del pelo, leucocitosis benigna, acné y edemas.
   La combinación de un tratamiento antipsicótico con litio puede producir confusión y desorientación y aumentar la probabilidad de que se produzca un síndrome neuroléptico maligno.
2. Benzodiacepinas
   Pueden tener utilidad en la fase aguda como coadyuvantes en la agitación psicótica, pudiendo reducir la dosis de antipsicótico.
   Sus efectos adversos incluyen sedación, ataxia, deterioro cognitivo y en algún paciente desinhibición conductual. Se debe controlar el posible abuso de estos fármacos, y tener en cuenta que la combinación de éstos con clozapina y levopromazina puede ser peligrosa y estar contraindicada^104,105.
3. Anticonvulsivantes
   Pueden ser eficaces como coadyuvantes de los antipsicóticos en pacientes con anomalías del electroencefalograma indicativas de una actividad convulsiva y en pacientes con conducta agitada o violenta.
   No se recomienda el uso de carbamacepina con clozapina por el potencial de ambos fármacos de producir agranulocitosis.
   Carbamacepina y valproato reducen las concentraciones hemáticas de los antipsicóticos como consecuencia de la inducción de las enzimas hepáticas.
4. Antidepresivos
   Los ISRS se utilizan sobre todo cuando se produce una depresión postpsicótica, difícil de distinguir de los síntomas negativos provocados por los antipsicóticos de primera generación. En conjunto, las pruebas a favor de la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de los síntomas negativos son muy moderadas y la mayor parte de los estudios se han realizado con antipsicóticos de primera generación¹⁰⁶. En dos estudios se comprobó la eficacia de fluvoxamina y clomipramina en el tratamiento de los síntomas obsesivo-compulsivos en la esquizofrenia¹⁰⁶.
   Además, la depresión mayor y el trastorno obsesivo compulsivo son condiciones comórbidas frecuentes en pacientes con esquizofrenia que podrían responder a los antidepresivos. Sin embargo, algunos antidepresivos (aquellos que inhiben la recaptación de catecolamina) pueden potencialmente mantener o exacerbar síntomas psicóticos en algunos pacientes⁴.

6.1.3. Recomendaciones generales de los tratamientos antipsicóticos

La literatura médica internacional^107-114 se viene ocupando extensamente de los tratamientos con fármacos antipsicóticos, particularmente de la evaluación de su eficacia, efectividad y efectos adversos; tanto de cada uno de ellos como de forma comparativa, particularmente entre los antipsicóticos de primera y segunda generación. Todo ello con la finalidad de poder efectuar recomendaciones para su utilización.

Una cuestión principal para las recomendaciones referidas al uso de los tratamientos antipsicóticos es la elección de los mismos, particularmente cuando se trata de un primer episodio psicótico o de esquizofrenia. En la elección, pueden concurrir diferentes criterios como son el grado de respuesta de los síntomas, los efectos adversos que puedan generarse, las preferencias del paciente y la vía de administración. Todos ellos deben ser tenidos en cuenta.

De la comparación entre las GPC seleccionadas se extraen las siguientes recomendaciones de carácter general. Para la GPC de la APA, los antipsicóticos de segunda generación deberían ser los medicamentos de elección en la fase aguda, principalmente porque el riesgo de provocar efectos adversos extrapiramidales y discinesia tardía es menor¹⁰⁶. La GPC del NICE concluye que la evidencia considerada sugiere que los antipsicóticos de segunda generación son, por lo menos, tan eficaces como los medicamentos tradicionales en términos de tasas de respuesta general. También hay evidencias que sugieren que pueden variar en sus efectos relativos sobre síntomas positivos y negativos y tasas de recaídas. Sin embargo, no se dispone de datos adecuados para poder diferenciar la evaluación del impacto global de cada atípico para personas con esquizofrenia. Asimismo, recoge que las conclusiones que pueden extraerse de la mayoría de los estudios son limitadas debido a la ausencia de seguimientos a largo plazo^3,115. La GPC del RANZCP¹ considera que hay una evidencia mínima de que los antipsicóticos de segunda generación sean más eficaces que los de primera generación en el tratamiento agudo de los síntomas positivos, aunque parecen ser más efectivos en la prevención de recaídas. Se manejan datos que sugieren, pero que no demuestran, mayor eficacia para los síntomas negativos y neurocognitivos. Se da mayor importancia al hecho de que los nuevos antipsicóticos sean mucho mejor tolerados y produzcan menos efectos adversos motores, incluyendo discinesia tardía.

La GPC de la Canadian Psychiatric Association² establece que no existen diferencias claras y consistentes entre los antipsicóticos de primera y de segunda generación en relación con la respuesta terapéutica frente a los síntomas positivos, con excepción de la clozapina para el tratamiento de pacientes resistentes.

Los medicamentos de segunda generación poseen un mayor espectro de efectos terapéuticos, con un efecto pequeño pero significativo sobre los síntomas negativos y la disminución cognitiva. Considera también las diferencias significativas entre antipsicóticos de primera y de segunda generación en los perfiles de efectos adversos. Los de segunda generación inducen menos efectos adversos neurológicos, tanto efectos adversos extrapiramidales como discinesia tardía, pero pueden tener una mayor propensión a causar efectos adversos metabólicos (incremento de peso, diabetes, dislipidemia o síndrome metabólico), aunque la evidencia se basa sobre todo en la experiencia clínica y en la publicación de estudios no aleatorizados². De ello se deriva, finalmente, una recomendación del uso de los antipsicóticos de segunda generación, particula rmente en el inicio de intervenciones farmacológicas.

Entre los principios generales de los tratamientos medicamentosos de la CPG canadiense se incluirían los siguientes²:

1. La farmacoterapia con medicación antipsicótica es un componente esencial del plan de tratamiento para la mayoría de pacientes con esquizofrenia.
2. Las intervenciones psicosociales actúan sinérgicamente con la medicación para optimizar la adherencia al tratamiento y alcanzar una vida comunitaria exitosa. Se recomienda el uso de ambas intervenciones en el tratamiento del trastorno.
3. Las medicaciones deben ser individualizadas porque la respuesta individual es altamente variable. Se debería considerar el problema presente y la respuesta previa del paciente a la farmacoterapia, incluyendo la eficacia y los efectos adversos. Los pacientes con un primer episodio de psicosis generalmente precisan una dosis más baja, de igual forma que en los ancianos.
4. El uso de pautas terapéuticas simples, tales como una única administración diaria, promueven la adherencia al tratamiento.
5. La dosificación debe mantenerse dentro del intervalo recomendado, y los motivos para alterar dicho intervalo deben estar claramente documentados y justificados.
6. La utilización simultánea de más de un antipsicótico no está respaldada por la evidencia científica disponible.
7. Las evaluaciones regulares y periódicas son igualmente necesarias cuando los pacientes responden a la medicación, cuando fracasan en la respuesta, y cuando desarrollan efectos adversos. Las escalas estandarizadas son herramientas útiles para las valoraciones iniciales y consecutivas.

Moore, a partir del estudio de cinco guías, algoritmos y consensos de expertos norteamericanos que incluyen la GPC de la APA, el Expert Consensus Guideline on Treatment of Schizophrenia, el Texas Medication Algorithm Project (TMAP) Schizophrenia Algorithm, PORT y el Schizophrenia Algorithm del International Psychopharmacology Algorithm Project recogen algunas recomendaciones generales comunes a casi todas ellas, y que coinciden con las GPC utilizadas en este documento¹¹⁶:

1. Empleo preferente de antipsicóticos de segunda generación para el primer episodio de esquizofrenia.
2. Uso de clozapina después de una o dos pruebas con fracaso con otros antipsicóticos.
3. No utilización de combinaciones de medicamentos antipsicóticos, excepto como último recurso.

El estudio desarrollado por el grupo CATIE considera que la relativa eficacia de los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) en comparación con fármacos más antiguos no se ha tratado en profundidad, aunque los nuevos fármacos se están utilizando con mucha más frecuencia. Se comparó un antipsicótico de primera generación, perfenacina, con varios fármacos más recientes en un ensayo a doble ciego. Participaron en este estudio 1.493 pacientes con esquizofrenia de 57 centros de Estados Unidos que fueron asignados aleatoriamente para recibir olanzapina (de 7,5 a 30 mg al día), perfenacina (de 8 a 32 mg al día), quetiapina (de 200 a 800 mg al día) o risperidona (de 1,5 a 6,0 mg al día) durante un período máximo de 18 meses. Una vez aprobada por la FDA, se incluyó también ziprasidona (de 40 a 160 mg al día). El objetivo principal consistió en definir las diferencias en la eficacia global entre estos cinco tratamientos. Como conclusiones, se observó que la mayoría de los pacientes en todos los grupos abandonaron el tratamiento asignado por falta de eficacia, efectos adversos intolerables u otros motivos. La olanzapina se asoció a tasas de abandono más bajas. La eficacia de la perfenacina fue, aparentemente, similar a las de quetiapina, risperidona y ziprasidona. La olanzapina se asoció a un mayor aumento de peso y a un mayor aumento de las determinaciones metabólicas de la glucosa y los lípidos¹¹⁷.

En otro estudio vinculado al proyecto CATIE se concluyó que, después de dos meses de tratamiento antipsicótico en pacientes con esquizofrenia asignados aleatoriamente a un tratamiento farmacológico con olanzapina, perfenazina, quetiapina o risperidona, todos los grupos obtuvieron una pequeña pero significativa mejoría en la neurocognición¹¹⁸. No se apreciaron diferencias entre ningún par de agentes incluido el antipsicótico atípico perfenazina.

Los antipsicóticos de segunda generación son percibidos como más efectivos, con menos efectos adversos y parecen ser preferidos por los pacientes. Sin embargo, la mayoría de la evidencia científica al respecto proviene de ensayos clínicos sobre la eficacia a corto plazo sobre los síntomas. Por esta razón, el grupo de investigación CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study) diseñó un ensayo controlado y aleatorizado con el objetivo de comprobar la hipótesis de que en pacientes con esquizofrenia que requieren cambios de tratamiento, los antipsicóticos de segunda generación, al margen de la clozapina, se asocian con mejoras en la calidad de vida al año en comparación con los antipsicóticos de primera generación¹¹⁹. Este ensayo pragmático y multicéntrico que no recibió financiación con intereses comerciales realizó valoraciones a los pacientes a las 12, 26 y 56 semanas basándose en el análisis por intención de tratar. La hipótesis principal de mejoras significativas en la calidad de vida tras un año de seguimiento fue refutada. Los participantes en el grupo que recibió antipsicóticos de primera generación mostraron una tendencia a una mayor mejoría en calidad de vida y sintomatología. Los participantes no señalaron ninguna preferencia por ningún grupo de fármacos; los costes fueron similares. En conclusión, las personas con esquizofrenia que han cambiado de medicación por motivos clínicos, no tienen desventajas a lo largo de un año en términos de calidad de vida, síntomas o costes asociados a los cuidados en la utilización de antipsicóticos de primera generación ante los de segunda generación que no sean clozapina.

Lewis y colaboradores elaboraron la segunda parte del estudio anteriormente mencionado CUtLASS2¹²⁰. El diseño del trabajo incluyó un ensayo controlado y aleatorizado a la vez que prágmático, abierto y multicéntrico y se centró en la efectividad de la clozapina frente a otros antipsicóticos de segunda generación en el tratamiento de la esquizofrenia. Los evaluadores fueron ciegos a la condición de tratamiento, el seguimiento de la muestra se hizo durante un año y no se obtuvo financiación de la industria farmacéutica. El ensayo se centró en la relativa eficacia clínica de los antipsicóticos de segunda generación que no fueran de la clase de la clozapina antes que en la eficacia individual de los fármacos, ya que éstos por lo general se agrupan conjuntamente en las guías clínicas. Los autores llegaron a la conclusión de que en pacientes con esquizofrenia con una respuesta pobre al tratamiento con dos o más fármacos antipsicóticos, hay evidencia científica que apoya el inicio del tratamiento con clozapina antes que con otros fármacos antipsicóticos de segunda generación desde el punto de vista de la mejoría de síntomas a lo largo de un año.

Los resultados fueron los mismos en los estudios CATIE y CUtLASS, y sorprendieron a los dos grupos de investigadores. En ambos ensayos, la hipótesis principal fue refutada y los antipsicóticos de segunda generación no fueron más efectivos (con la excepción de la olanzapina en el estudio CATIE. Además, estos fármacos no provocaron menos efectos adversos extrapiramidales. En ambos ensayos, la clozapina fue el agente más efectivo para pacientes resistentes al tratamiento¹²⁰.

También se ha publicado recientemente un metanálisis de 150 estudios a doble ciego (la mayoría a corto plazo) con un total 21.533 pacientes con esquizofrenia, para comparar la eficacia entre los diferentes antipsicóticos respecto al haloperidol⁸⁵. Dadas las incertidumbres acerca de la supuesta superioridad de los antipsicóticos de segunda generación sobre los de primera, se realizó un metanálisis de ensayos clínicos con el fin de comparar los efectos de estos dos tipos de fármacos en pacientes con esquizofrenia. Se compararon nueve fármacos antipsicóticos de segunda generación con antipsicóticos de primera en diversas variables: eficacia global (variable principal), síntomas positivos, síntomas negativos, síntomas depresivos, recaídas, calidad de vida, efectos extrapiramidales, aumento de peso y sedación. Se concluyó que los antipsicóticos de segunda generación difieren entre ellos en muchas propiedades, y no son un grupo homogéneo. Este metanálisis proporciona información para individualizar el tratamiento según la eficacia, los efectos indeseados y el coste.

Por otra parte, cuando la investigación se centra en primeros episodios psicóticos se observa cierta ventaja a corto plazo en cuanto a la efectividad de los antipsicóticos de segunda generación frente a los de primera, como se recoge a continuación.

Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego comparó la eficacia en fase aguda de la olanzapina frente al haloperidol en pacientes con un primer episodio psicótico¹¹². A las 12 semanas de tratamiento, se tomaron medidas psicopatológicas, psicosociales, neurocognitivas y de la morfología y funcionamiento cerebral. Tal y como se había observado en otros estudios, la olanzapina y el haloperidol fueron ambos efectivos en la reducción de la sintomatología psicopatológica aguda de los primeros episodios psicóticos. Sin embargo, la olanzapina presentó varias ventajas en su respuesta terapéutica. Concretamente, los pacientes tratados con olanzapina mostraron una reducción mayor de la gravedad sintomatológica y una menor tasa de parquinsonismo y acatisia inducidos por el tratamiento. Además, la continuidad en el estudio fue mayor con la olanzapina. Cabe señalar que la continuidad en el tratamiento de este tipo de población es importante debido a su elevado riesgo de recaídas. Los autores señalaron la necesidad de resultados a largo plazo para poder determinar si efectivamente los resultados con antipsicóticos atípicos son superiores en un primer episodio psicótico.

Siguiendo esta línea, en el año 2005, Schooler y colaboradores realizaron un estudio sobre la eficacia a largo plazo de la risperidona frente al haloperidol en pacientes con un primer episodio psicótico¹²¹. Para ello diseñaron un estudio aleatorizado doble ciego formado por una muestra de 555 pacientes a los que se administró dosis flexibles de los fármacos mencionados. Los autores observaron que dosis relativamente bajas de fármacos antipsicóticos condujeron a la mayoría de pacientes con un primer episodio psicótico a mejorías sintomáticas significativas. A largo plazo, la risperidona evitó recaídas en más pacientes y por un período de tiempo superior y, además, provocó menos movimientos anormales que el haloperidol.

Posteriormente, McEvoy y colaboradores llevaron a cabo un estudio para evaluar la efectividad de la olanzapina, la quetiapina y la risperidona en pacientes en una fase temprana de psicosis¹²². Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una de las condiciones de tratamiento farmacológico siguientes: 1) olanzapina, 2) quetiapina y 3) risperidona. Los autores estudiaron las tasas de interrupción del tratamiento durante un período superior a 52 semanas y concluyeron que la olanzapina, la quetiapina y la risperidona mostraban una eficacia comparable en pacientes con un trastorno psicótico incipiente, tal y como evidenciaron unas tasas de interrupción del tratamiento similares en las diferentes condiciones de estudio.

Schooler realizó una revisión sistemática de la literatura publicada entre los años 1975 y 2006 sobre la eficacia a corto y largo plazo de los fármacos antipsicóticos convencionales y atípicos en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia con el objetivo de determinar estrategias para mejorar la adherencia a la medicación de esta población¹²³. Se seleccionaron un total de 17 estudios que cumplieron los criterios de inclusión establecidos y, tras la revisión, la autora concluyó que los fármacos antipsicóticos atípicos presentan ventajas en el manejo a largo plazo de un primer episodio de esquizofrenia. Además, se acentuó que los antipsicóticos atípicos de larga duración podrían ser considerados como una estrategia nueva en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia.

Más recientemente, Opjordem y colaboradores elaboraron un estudio naturalístico con el objetivo de comparar la tasas de interrupción del tratamiento con antipsicóticos de primera generación frente a los de segunda en pacientes con un primer episodio psicótico¹²⁴. Para ello, consideraron la prescripción de estos fármacos en 301 pacientes con un primer episodio psicótico procedentes de cuatro áreas de captación. Durante el primer año de estudio, la primera opción farmacológica fueron los antipsicóticos de primera generación en dosis bajas. A partir del segundo año, se consideraron como primera opción los antipsicóticos de segunda generación. Se permitió el cambio de tratamiento cuando cualquiera de las medicaciones fue valorada como inefectiva o desencadenó efectos adversos importantes. Este cambio fue más frecuente en el grupo tratado con antipsicóticos de primera generación en dosis bajas que en el grupo tratado con antipsicóticos de segunda generación. La falta de efecto terapéutico y la presencia de efectos adversos fueron las causas más habituales para el cambio de tratamiento en el grupo de pacientes que recibió antipsicóticos de primera generación. Además, este grupo de pacientes señaló con más frecuencia la presencia de acatisia, parkinsonismo, discinesia, distonía y disforia. Por su parte, los pacientes que recibieron antipsicóticos de segunda generación destacaron más frecuentemente el incremento de peso y la sedación. Los resultados apuntaron a una mejor adherencia y tolerancia a los antipsicóticos de segunda generación frente a los antipsicóticos de primera generación en dosis bajas.

Como conclusión, se puede afirmar que la toma de decisiones sobre el uso de medicación antipsicótica parece condicionada por tres factores principales. En primer lugar, la similitud de los efectos terapéuticos de los dos grupos de antipsicóticos frente a los síntomas positivos, que son los que habitualmente conducen al inicio de un tratamiento farmacológico. En segundo lugar, los diferentes perfiles de efectos adversos que pueden producir a los que se atribuye ser la causa principal de la falta de adherencia al tratamiento. Y finalmente, las preferencias del paciente hacia un fármaco o presentación determinados. Todo ello confirma la necesidad de individualizar el tratamiento antipsicótico.

Sobre esta base, a continuación se presenta un conjunto de recomendaciones sobre las intervenciones farmacológicas con antipsicóticos que se acompaña de un Algoritmo de intervención farmacológica (anexo 2).