Guía de Práctica Clínica sobre Encefalopatía Hipóxico-Isquémica Perinatal en el Recién Nacido

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  1. Introducción
  2. Alcance y objetivos
  3. Metodología
  4. Factores de riesgo / comorbilidad
  5. Tratamiento
  6. Estudios pronósticos
  7. Seguimiento
  8. Estrategias diagnósticas y terapéuticas
  9. Difusión e implementación
  10. Líneas de investigación futura
  11. Anexos
  12. Listado completo de tablas y figuras
  13. Bibliografía

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5. Tratamiento

Preguntas a responder:

5.1. ¿En recién nacidos de edad gestacional igual o mayor a 35 semanas con encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal, la hipotermia terapéutica, en comparación con la normotermia, reduce el riesgo de muerte o morbilidad neurológica a largo plazo?

5.1.1. Introducción

La encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal tiene una incidencia de aproximadamente 1/1000 RN vivos en países desarrollados. En su forma moderada, se asocia a una mortalidad de alrededor del 10%, y un 30-45% de los pacientes supervivientes presentan secuelas neurológicas a largo plazo. La mortalidad de la EHI grave es de aproximadamente el 50%, y más del 90% de los casos que sobreviven lo hacen con discapacidades neurológicas. Así, las importantes implicaciones médicas, sociales, económicas y legales de esta entidad la convierten en un problema sanitario relevante. Hasta hace relativamente poco tiempo, los únicos tratamientos disponibles para el RN con EHI eran los cuidados de soporte y el tratamiento de las convulsiones. En los últimos años ha habido una intensa investigación en estrategias neuroprotectoras para el RN con EHI, destinadas específicamente a bloquear los mecanismos moleculares de daño cerebral y, con ello, reducir la morbilidad neurológica a largo plazo. Hasta la fecha, la hipotermia terapéutica ha sido la intervención neuroprotectora de mayor aplicabilidad clínica.

Mediante la búsqueda bibliográfica realizada con el objeto de responder a la pregunta planteada, se identificó un total de seis meta-análisis (MA) sobre hipotermia terapéutica en RN a término o casi a término con EHI: Shah 200740 Shulzke 200739, Jacobs 200841, Edwards 201077, Shah 201078 y Tagin 201242. En los dos más recientes (Shah 201078 y Tagin 201242), se valoró la totalidad de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados hasta la fecha (Gunn 199879, Shankaran 200280, Zhou 200281, Akisu 200382, Inder 200483, Eicher 200584, Gluckman 200531, Shankaran 200532, Bhat 200685, Lin 200686, Robertson 200887, Li 200988, Azzopardi 200934, Zhou 201038, Simbruner 201037 y Jacobs 201136). El MA de Tagin42 se empleó para responder a los desenlaces «muerte o discapacidad grave&ra, «muerte», «discapacidad grave», «parálisis cerebral» y «supervivencia intacta», para los cuales la edad de seguimiento fue de 18-24 meses. Los resultados a más largo plazo de los pacientes incluidos en dos de los más relevantes ECA de hipotermia para la EHI perinatal (Gluckman 200531 y Shankaran 200532) han sido recientemente publicados en los correspondientes artículos (Guillet 201289 y Shankaran 201290). Ambos estudios, que no pueden integrarse en un MA, dado que presentan características diferentes, fueron la fuente de la respuesta a los desenlaces más a largo plazo (6-8 años). Los desenlaces de seguridad o efectos adversos a corto plazo se respondieron en base al MA de Shah 201078.

5.1.2. Desenlaces

5.1.2.1. Desenlaces a los 18-24 meses

El MA de Tagin42 incluyó siete ECA seleccionados entre 1966 y mayo de 2011 (Gunn 1998, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Zhou 2010, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), lo cual supuso un total de 1.214 pacientes. Los criterios de inclusión de los ECA fueron: neonatos de edad gestacional igual o superior a 35 semanas, datos de hipoxia-isquemia perinatal y encefalopatía moderada o grave. Tres ECA incluían la presencia de un trazado de electroencefalograma integrado por amplitud anormal como criterio de entrada (Gluckman 2005, Azzopardi 2009 y Simbruner 2010). Los criterios de exclusión fueron: presencia de anomalías congénitas mayores o edad superior a 6 horas en el momento de la aleatorización. En cuatro ECA (Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), se aplicó hipotermia corporal total (temperatura central objetivo: 33-34ºC) y en tres (Gunn 1998, Gluckman 2005 y Zhou 2010), enfriamiento selectivo de la cabeza (temperatura central promedio: 34-35ºC). La hipotermia comenzó en las primeras 6 horas de vida, se mantuvo durante 72 horas y se siguió de un recalentamiento lento, a razón de no más de 0,5ºC a la hora. Los pacientes de los grupos control se cuidaron en calentador radiante con el objeto de mantener una temperatura central promedio de 37±2ºC. En ninguno de los ECA se aplicaron medidas agresivas de control de la hipertermia en el grupo de los pacientes control.

La medida principal de resultado del MA fue la combinación de muerte o discapacidad mayor en el neurodesarrollo a largo plazo (edad 18-24 meses). Se definió discapacidad mayor como: parálisis cerebral, retraso en el desarrollo [puntuación <–2 desviaciones estándar (DE) en el Índice de Desarrollo Mental (IDM) de la Escala de Desarrollo Infantil de Bayley II, las escalas cognitiva o del lenguaje de la Escala de Bayley III, los test de Griffiths, Brunet- Lézine o Gessell], déficit intelectual [cociente intelectual (CI) <–2 DE], ceguera (visión <6/60 en ambos ojos) y sordera neurosensorial requiriendo amplificación. Las medidas secundarias de resultado fueron: cada uno de los componentes del desenlace primario y supervivencia con función neurológica normal [ausencia de parálisis cerebral, desarrollo o inteligencia normales (puntuación ≥1 DE en los test estandarizados detallados anteriormente), visión y audición normales].

El porcentaje de pérdidas para el seguimiento del conjunto de pacientes incluidos en el MA fue del 6,3%. El estudio que menos pérdidas presentó tuvo un 0% (Gunn 1998), mostrando el ECA que más un 17,4% de pacientes sin evaluación del desenlace primario disponible (Zhou 2010).

Este MA cumplió criterios de calidad (según la declaración PRISMA), por cuanto comprendió una búsqueda exhaustiva, detalló los estudios incluidos y excluidos, evaluó la calidad de cada uno de los ECA elegidos, realizó control de heterogeneidad y valoró el sesgo de publicación. Las principales limitaciones del MA fueron el carácter no ciego en cuanto a la intervención (sí existente en relación a la evaluación de los desenlaces) y la limitada edad de seguimiento. Otra limitación de los ECA incluidos fue la ausencia de tratamiento agresivo de la hipertermia en los grupos control, lo que supuso una frecuencia elevada de fiebre en este grupo, complicación esta que pudo tener un efecto deletéreo sobre la evolución neurológica a largo plazo.

5.1.2.1.1. Muerte o discapacidad grave

Según el MA de Tagin 201242 la hipotermia tuvo el siguiente efecto protector para dicho desenlace: RAR 15,3% (IC 95% 9,8-20,8%), RRR 24,2% (15,5- 32,9%), NNT 7 (5-10), RR 0,76 (0,69-0,84), OR 0,54 (0,36-0,69), I² = 0%.

Desglosando según el tipo de enfriamiento empleado, los resultados fueron:

  • Enfriamiento corporal total: RAR 15,7% (8,9-22,4%), RRR 24,6% (14,0-35,1%), NNT 6 (4-11), RR 0,75 (0,67-0,85), OR 0,53 (0,40-0,70), I² = 9%.
  • Enfriamiento selectivo de la cabeza: RAR 14,5% (4,9-24,1%), RRR 23,4% (7,9-39,0%), NNT 7 (4-20), RR 0,77 (0,64-0,92), OR 0,55 (0,37-0,82), I² = 15%.
Calidad
alta
5.1.2.1.2. Muerte

Los resultados para este desenlace fueron: RAR 8,9% (3,9-13,9%), RRR 25,3% (11,1-39,5%), NNT 11 (7-26), RR 0,75 (0,63-0,88), OR 0,66 (0,52-0,83), I² = 0%.

En cuatro de los ECA (Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), se indicaron las cifras de pacientes que fallecieron en relación a retirada del soporte vital, que fueron 82 de los 110 niños enfriados fallecidos (74,5%) y 108 de los 152 niños no enfriados que murieron (71%). Es importante tener en cuenta que los criterios de limitación del esfuerzo terapéutico no se especificaron en los artículos originales. Asimismo, dichas decisiones no fueron tomadas de forma ciega al tratamiento o no con hipotermia.

Calidad
alta
5.1.2.1.3. Discapacidad mayor

Los resultados para este desenlace fueron: RAR 31,9% (16,0-47,7%), RRR 12,3% (6,2-18,5%), NNT 8 (5-16), RR 0,68 (0,56-0,83), OR 0,57 (0,43-0,75), I² = 12%.

Calidad
alta
5.1.2.1.4. Parálisis cerebral

El MA de Tagin 2012 mostró que el tratamiento con hipotermia producía una RAR 11,9% (6,2-17,7%) para parálisis cerebral evaluada a los 18-24 meses. Otros datos del MA fueron: RRR 38,1% (19,7-56,4%), NNT 8 (6-16), RR 0,62 (0,49-0,78), OR 0,53 (0,39-0,72), I² = 33%.

Calidad
alta
5.1.2.1.5. Muerte o parálisis cerebral

Según el MA de Tagin 2012, para este desenlace el efecto fue: RAR 15,4% (9,9-20,8%), RRR 27,4% (17,7-37,0%), NNT 7 (5-10), RR 0,73 (0,65-0,82), OR 0,54 (0,43-0,67).

Calidad
alta
5.1.2.1.6. Supervivencia intacta

En el MA de Tagin 2012 encontramos que en el grupo tratado con hipotermia la RAR fue de -15,7% (-21,1/-10,3%) para este desenlace evaluado a los 18-24 meses. Otros datos fueron RRR -65,3% (-87,8/-43,0%), NNT -7 (-5/-11), RR 1,63 (1,36-1,95), OR 2,08 (1,61-2,7), I² = 0%.

Calidad
alta

5.1.2.2. Desenlaces a más largo plazo

Como se ha dicho, los resultados a más largo plazo (6-8 años) de los pacientes incluidos en dos de los más relevantes ECA de hipotermia (Gluckman 2005 y Shankaran 2005) han sido recientemente publicados (Guillet 2012 y Shankaran 2012). Los resultados de estos estudios no pueden integrarse en un MA, dado que presentan metodología diferente. A continuación se resume cada uno de los trabajos.

Guillet 201289. El objetivo de este trabajo fue determinar si los resultados de neurodesarrollo a los 18-22 meses predicen los resultados funcionales a los 7-8 años en los niños supervivientes del estudio CoolCap (Gluckman 2005). El tamaño muestral fue de 135 niños [234 pacientes participantes en el CoolCap menos 83 fallecidos (78 antes de los 18 meses y cinco entre los 18 meses y los 7 años) y 16 no evaluados a los 18 meses]. La estrategia predictiva a evaluar fue la valoración del neurodesarrollo a los 18-22 meses, cuyos resultados clasificaron en favorables o desfavorables (IDM de Bayley <70, puntuación en la Gross Motor Function Classification 3–5 o déficit visual cortical bilateral). La evaluación funcional a largo plazo se realizó por medio de la aplicación telefónica a los padres del instrumento WeeFIM, que valora cuantitativamente el auto-cuidado, la movilidad y la función cognitiva del niño. Se definió como desfavorable una puntuación inferior a -1 DE para la edad. De los 135 pacientes elegibles, se perdieron 73 para la evaluación a largo plazo, lo cual supone un porcentaje de pérdidas de 54%. Se compararon las características demográficas y los desenlaces a los 18 meses entre pacientes evaluados y no evaluados a más largo plazo, sin encontrarse diferencias significativas.

Las principales limitaciones de este trabajo fueron la alta tasa de pérdidas para el seguimiento, además de la utilización de una herramienta telefónica para la evaluación de los pacientes a largo plazo. Por otro lado, la relación de los resultados con nuestros desenlaces es indirecta y el estudio no aportó respuesta a nuestra pregunta. Por este motivo, la calidad de la evidencia aportada por este estudio fue catalogada como baja.

A continuación se resumen los resultados de este estudio.

  • El desenlace a los 18 meses se relacionó fuertemente con una puntuación global en el WeeFIM a los 7-8 años de edad (P<0,001).
  • Un resultado favorable a los 18 meses predijo una puntuación global en el rango de la normalidad en el WeeFIM a los 7-8 años: Sensibilidad 0,87 (0,77-0,93); Especificidad 0,56 (0,42-0,66); VPP 0,74 (0,66-0,8); VPN 0,74 (0,55-0,87).
  • Un resultado favorable a los 18 meses predijo una movilidad normal de acuerdo al WeeFIM: Sensibilidad 0,87 (0,80-0,91); Especificidad 0,81 (0,62-0,93); VPP 0,93 (0,86-0,97); VPN 0,68 (0,52-0,78).
  • No se encontró un efecto significativo de la hipotermia en las puntuaciones del WeeFIM (P=0,83).

Shankaran 201290. En este estudio se presentan los resultados de de mortalidad, déficit cognitivo y otros desenlaces de neurodesarrollo y conducta asociados a la hipotermia corporal total a los 6-7 años de edad en los participantes del ECA del NICHD NRN (Shankaran 2005). De los 208 pacientes incluidos en el ensayo clínico original, 18 (8,6%) se perdieron para el seguimiento a los 6-7 años, de modo que la muestra de este segundo estudio fue de 190 pacientes (97 enfriados y 93 no enfriados). Los pacientes perdidos para el seguimiento no fueron exactamente iguales a los seguidos en cuanto a algunas variables basales (raza y estado civil maternos, así como pH de cordón umbilical). El desenlace primario fue muerte o CI <70. La parálisis cerebral se clasificó de acuerdo al Surveillance of Cerebral Palsy in Europe. La función motora se evaluó mediante el Gross Motor Function Classification System (GMFCS). La función cognitiva se midió mediante las escalas de Weschler para preescolares (versión III) y escolares (versión IV). El grado de discapacidad se clasificó en: severa (CI <55, GMFCS IV-V o ceguera bilateral), moderada (CI 55-69, GMFCS III, sordera bilateral o epilepsia refractaria) o leve (CI 70-84, GMFCS I-II).

La principal limitación del estudio, según reconocen sus propios autores, fue su falta de potencia para evaluar algunos desenlaces, debido a que el tamaño muestral del ensayo original no se calculó de acuerdo a los desenlaces a largo plazo analizados en este estudio de seguimiento. Por otro lado, aunque el porcentaje de seguimiento fue relativamente elevado, las pérdidas pudieron influir en los resultados, dado que algunas de las características basales difirieron entre pacientes seguidos y no seguidos. Por estos motivos, aunque este estudio cumplió algunos criterios de calidad, como el ajuste de covariables (p. ej. centro participante), la calidad global fue considerada moderada.

Para el desenlace principal muerte o CI <70 los resultados a los 6-7 años fueron: RAR 14,9% (1,0-28,9%), RRR 24,0% (1,5-46,4%), NNT 7 (3-105), RR 0,76 (0,58-0,99), OR 0,54 (0,31-0,57). La diferencia entre grupos perdió su significación estadística tras el análisis de regresión para ajustar por centro: RR 0,78 (0,61-1,01).

A continuación se presentan los resultados del efecto de la hipotermia en cuanto a cada uno de los desenlaces escogidos por los autores de esta guía, tras análisis de regresión para ajustar por centro participante.

Calidad
baja
5.1.2.2.1. Muerte o discapacidad grave: RR 0,72 (0,54-0,97).

Para el desenlace muerte o discapacidad moderada-grave, el RR fue 0,84 (0,66-1,06).

Calidad
moderada
5.1.2.2.2. Muerte: RR 0,66 (0,45-0,97).
Calidad
moderada
5.1.2.2.3. Discapacidad mayor (moderada o severa): RR 0,92 (0,57-1,48).
Calidad
moderada
5.1.2.2.4. Parálisis cerebral: RR 0,60 (0,31-1,18).
Calidad
moderada
5.1.2.2.5. Muerte o parálisis cerebral: RR 0,71 (0,54-0,95).
Calidad
moderada
5.1.2.2.6. Supervivencia ccon función neurológica normal (ausencia de secuelas moderadas o graves): RR 1,05 (0,80-1,39).
Calidad
moderada

Un aspecto interesante de este trabajo es que analizó la capacidad de las evaluaciones realizadas a los 18-22 meses para predecir los resultados a los 6-7 años, con los resultados siguientes:

  • VPP de discapacidad moderada-severa a los 18-22 meses para discapacidad moderada-severa a los 6-7 años: 88% en pacientes tratados con hiptermia y 95% en pacientes control.
  • VPP de parálisis cerebral moderada o svera a los 18-22 meses para el mismo desenlace a los 6-7 años: 100% para ambos grupos.

5.1.3. De la evidencia a la recomendación

5.1.3.1. Calidad de la evidencia

Calidad
alta
La evidencia de los efectos del tratamiento con hipotermia a los 18-24 meses procede de estudios bien diseñados, con calidad alta42.
Calidad
moderada
Existen menos datos sobre los efectos del tratamiento a largo plazo (6-7 años), con una calidad de la evidencia algo inferior89, 90.

5.1.3.2. Balance entre beneficios y riesgos

Los efectos adversos del tratamiento con hipotermia fueron analizados en el MA de Shah 201078, que incluyó los resultados de seguridad disponibles en 13 ECA (Gunn 1998, Shankaran 2002, Zhou 2002, Akisu 2003, Eicher 2005, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Bhat 2006, Lin 2006, Robertson 2008, Azzopardi 2009, Zhou 2010 y Jacobs 2011), seleccionados entre 1966 y noviembre de 2009 (N = 1440). Este MA, de alta calidad, sólo encontró diferencias entre los pacientes tratados con hipotermia y los pacientes control con respecto a dos efectos adversos, que fueron:

  • Arritmias (5 estudios /806 pacientes): RAR 4% (1-6%), RR 4,08 (1,55-10,74), NND 25 (16-100).
  • Trombocitopenia (4 estudios/638 pacientes): RAR 10% (3-18%), RR 1,28 (1,07-1,52), NND 10 (5-33).

La mayoría de arritmias consistieron en bradicardia sinusal, y en los ECA originales no se registró un impacto clínico significativo de ninguno estos efectos secundarios. La trascendencia de esta bradicardia sinusal en la clínica es muy baja.

El MA no observó diferencias entre ambos grupos en cuanto a otros efectos adversos, como coagulopatía [7 estudios /1114 pacientes, RR 0,96 (0,80 a 1,15)] o hipertensión pulmonar [5 estudios /636 pacientes, RR 1,36 (0,95 a 1,96)].

5.1.3.3. Costes y uso de recursos

De los 4 artículos detectados en la búsqueda de hipotermia neonatal: los artículos encontrados son del año 200891, 200992, 201093 y 201294, pero sólo el realizado por Regier y cols. en la Universidad de Oxford (Reino Unido)93 es válido para el estudio de evaluación económica propuesto. El estudio de Regier 2010 es un estudio de evaluación económica con un grado alto de calidad, pues cumple todos los criterios considerados para un estudio de evaluación económica. Los datos se han obtenido de 3 de los grandes ECA de hipotermia: TOBY Trial34, NICHD Trial32 y CoolCap Trial31. En este estudio se objetiva que la hipotermia supone un incremento de coste de 5.155 € (IC 95% 3398 a 16694) y consigue un AVGLD de 0,19 (IC 95% 0l07 a 0,31) en los primeros 18 meses. Según esto, el índice de coste-efectividad incremental por AVGLD es de 26.290 €.

En las curvas de aceptabilidad de coste-efectividad se demuestra que hay un 69% de probabilidad de que la hipotermia sea coste-efectiva cuaEn las curvas de aceptabilidad de coste-efectividad se demuestra que hay un 69% de probabilidad de que la hipotermia sea coste-efectiva cuando el umbral del precio dispuesto a pagar es de unos 40.000 €. Esta probabilidad es del 99% cuando el número anual de niños enfriados por centro es de 15, o cuando el horizonte temporal se amplía a 18 años. Como conclusiones, la hipotermia neonatal es coste-efectiva para el tratamiento de la EHI moderada-grave con el umbral aceptado por el National Health System Británico en los resultados con horizonte temporal de los primeros 18 meses de vida. El coste-efectividad mejora sustancialmente cuando se considera un incremento de los casos tratados (15 o más) y del horizonte temporal (a 18 años).

Los otros tres artículos se excluyeron, pero podemos obtener algunas conclusiones parciales:

  • Los estudios realizados en la Universidad de Harvard (Estados Unidos)91, 94 utilizan un modelo computarizado de simulación de regionalización perinatal para asfixia neonatal y EHI y valoran, en el primer estudio91, el impacto de la hipotermia neonatal craneal selectiva con aEEG y, en el segundo estudio94, el número de sistemas de hipotermia que resultan rentables para cubrir las necesidades de atención a RN con EHI moderada- grave. En ambos modelos se obtiene resultados favorables desde el punto de vista económico (coste-efectivo) para el uso combinado de hipotermia neonatal selectiva y aEEG, así como la rentabilidad de disponer de dos aparatos de hipotermia neonatal en un hospital que trate al menos 20 casos anuales de EHI moderada-grave (en el caso de tratar más casos anuales está pendiente de valorar el balance beneficios-riesgos-costes de disponer de un tercer aparato de hipotermia neonatal).
  • El estudio realizado en el hospital de Cape Town (Sudáfrica)92 explora el uso de la hipotermia en países en vías de desarrollo por medio de un estudio piloto que utiliza un prototipo de sistema de hipotermia barato. No es un estudio de evaluación económica, aunque plantea tangencialmente el tema de costes en la aplicabilidad en este tipo de países.

5.1.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No existen estudios publicados que evalúen de manera específica los valores y preferencias de los padres en relación al tratamiento con hipotermia. En base al estudio cualitativo propio realizado durante el periodo de elaboración de esta guía se pueden sacar algunas conclusiones. Así, según este estudio, para los padres, la EHI es sinónimo de traumatismo y daño cerebral, no nombrándose otros órganos vitales en sus respuestas. Refieren tener muchas dudas sobre la enfermedad (EHI), y verbalizan su necesidad de tener más información sobre las causas que la han producido. «Personalmente necesito saber las causas de las cosas y el por qué». «Lo que yo nunca tuve claro es que enfermedad es esto». «Tienes ganas de saber más». Algunos padres relacionan la evolución favorable de la lesión cerebral con la posibilidad de «tratarlo a tiempo» (actuación de emergencia). «Yo ni me imaginaba eso de la lesión cerebral, era una cosa vamos de cogerla a tiempo y ya está, ¿no?». Y reconocen que la situación en la que estaba su hijo era de vida o muerte, e identifican las 24 primeras horas como un período crítico donde la incertidumbre relacionada con el fallecimiento es más intensa. «Yo pensaba que saldría bien, aunque estaba entre la vida y la muerte». «A lo mejor las primeras 24 horas, que creo que quizás en nuestro caso y en el de todos, pues son las críticas». Describen haber sentido mucho miedo e intranquilidad relacionada con la evolución de su hijo después del tratamiento de hipotermia, y con la discapacidad en el futuro. Y ese miedo permanece, hasta que sus hijos crezcan y puedan comprobar que todo es normal.

«Nosotros siempre hemos vivido con ese miedo de que como es pequeño y todavía no sabes cómo evolucionará, ¿N,o?».

Cuando hablan de la hipotermia, lo hacen refiriéndose a él como un tratamiento especial y novedoso, que permite mejorar la supervivencia de los niños. «Parece que la hipotermia es para que sobrevivan o algo así». Sin embargo, no aparece en su discurso con claridad la asociación entre hipotermia y reducción de secuelas. Relacionan el resultado positivo a la medicina como ciencia y a la profesionalidad del equipo. «Gracias a los médicos, a la medicina y a la investigación y al equipo que trabajó aquel día». Para ellos, autorizar e instaurar el tratamiento de hipotermia es un acto de responsabilidad, que les permite sentirse útiles al percibir que luchan por sus hijos. «Por lo menos esto se está haciendo para algo ¿no?, para evitar que se muriera». «Es más responsable dejar que lo traten hasta el final». Y verbalizan sentimientos ambivalentes relacionados con el balance entre resultados positivos (supervivencia) y sufrimiento por el tratamiento y el dolor.

En sus verbalizaciones se aprecia que saben que la hipotermia consiste en enfriar al recién nacido, desconocen cómo se logra, y el tiempo que dura (algunos hablan de horas y otros de días). «Te dicen que está en hipotermia y realmente no sabes qué es». Describen tener la necesidad de tener más información comprensible sobre este tratamiento. Refieren que el hecho de ver a su hijo «congelado&ra es una imagen muy desagradable, que no se olvida fácilmente. «Ver a tú hija allí congelada, no agrada la imagen, no es como esperas ver a tu hija». Como lo es el hecho de verlo totalmente desnudo, con las piernas abiertas y totalmente desprotegido. «Me sentía desprotegida..., está totalmente desnuda y las piernas así abiertas...».

5.1.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

Los estudios demuestran que, en RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal moderada o grave, la hipotermia terapéutica reduce tanto la mortalidad como las tasas de discapacidad mayor y parálisis cerebral a los 18-24 meses, aumentando la supervivencia con función neurológica normal a esta edad. La calidad de la evidencia disponible al respecto es alta42. Los beneficios del tratamiento son superiores a sus riesgos (efectos adversos)78. A más largo plazo, se mantienen los efectos beneficiosos sobre la mortalidad y los desenlaces combinados muerte / discapacidad grave y muerte / parálisis cerebral, aunque el número de estudios es menor y la calidad es débil89, 90.

La relación coste/beneficio es favorable93.

No se conocen las preferencias de los padres al respecto en base a estudios publicados, aunque el estudio cualitativo propio realizado durante la elaboración de esta guía nos permite conocer algunas de las preocupaciones de los padres de RN tratados con hipotermia.

5.1.5. Resumen de la evidencia

Muerte o discapacidad grave, muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, muerte o parálisis cerebral, supervivencia intacta

Calidad
alta
En RN con edad gestacional igual o superior a 35 semanas y EHI perinatal moderada o grave, la hipotermia moderada sostenida (iniciada en las primeras 6 horas de vida, mantenida durante 72 horas y seguida de un recalentamiento lento, a razón de ≥0º5C a la hora), en comparación con la normotermia, reduce tanto la mortalidad como las tasas de discapacidad mayor y parálisis cerebral a los 18-24 meses, aumentando la supervivencia con función neurológica normal a esta edad42.
El efecto protector tiene lugar con las dos formas de aplicación de la hipotermia: la corporal total y la selectiva de la cabeza42.
Calidad
moderada
La reducción de la mortalidad asociada a la hipotermia terapéutica se mantiene en el seguimiento de los pacientes a más largo plazo (6-7 años de edad), sin que se observe un incremento en el riesgo de déficit en el neurodesarrollo entre los niños supervivientes tratados con hipotermia en comparación con los manejados en normotermia.89, 90.

5.1.6. Recomendaciones

Fuerte Se recomienda el empleo de la hipotermia en RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal tanto moderada como grave para reducir el riesgo de muerte o discapacidad grave en el neurodesarrollo a los 18-24 meses de edad.
Débil Se recomienda el empleo de la hipotermia en RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal tanto moderada como grave para reducir el riesgo de muerte o discapacidad grave en el neurodesarrollo a los 6-8 años.
Se recomienda que los niños con EHI moderada o grave sean atendidos en hospitales con unidades de cuidados intensivos neonatales o pediátricos de nivel III con disponibilidad de hipotermia controlada y con capacidad de responder a la complejidad asistencial de estos pacientes, así como disponibilidad de las pruebas diagnóstico-pronósticas contrastadas para establecer la gravedad del daño cerebral.

5.1.7. Implicaciones para la investigación

Aunque la hipotermia terapéutica iniciada en las primeras 6 horas de vida tiene un demostrado efecto neuroprotector en el RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal moderada o grave, y constituye la única intervención neuroprotectora que se emplea en la práctica clínica a día de hoy, dicho efecto beneficioso es relativamente modesto, de modo que, entre los pacientes tratados, la mortalidad es de alrededor de un 25%, y aproximadamente un 20% sobreviven con secuelas. Por este motivo, son necesarias más investigaciones que conduzcan a optimizar este tratamiento (por ejemplo, resolver la cuestión de si el enfriamiento debería ser más profundo o más prolongado). Asimismo, es muy deseable el desarrollo de nuevas intervenciones a aplicar en combinación con la hipotermia, con el objeto de mejorar el efecto neuroprotector. Además, a día de hoy no existen tratamientos neuroprotectores que puedan emplearse de forma segura en el RN prematuro con EHI.

De cara a corroborar el beneficio de la hipotermia a más largo plazo (6-8 años) , es de gran importancia la publicación de los datos de seguimiento a dicha edad de todos los ECA realizados. Se está investigando mediante un ECA es si el enfriamiento pasado el «periodo ventana» de 6 horas es beneficioso en comparación con el mantenimiento de normotermia. Es de interés que en este estudio los RN de la población control reciben una vigilancia estricta de la temperatura, y la hipertermia es agresivamente prevenida o tratada.

5.2. ¿En recién nacidos de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal, la gravedad clínica de la encefalopatía condiciona la efectividad del tratamiento con hipotermia?

5.2.1. Introducción

Como se ha desarrollado en la pregunta 4, la hipotermia terapéutica ha demostrado disminuir el riesgo de muerte o discapacidad mayor en RN de edad gestacional mayor o igual a ≥35 semanas con EHI perinatal significativa. Para responder a la pregunta de si el grado de encefalopatía (moderada o grave) condiciona el efecto neuroprotector de la hipotermia, se empleó un análisis post-hoc (Wyatt 200795) del ensayo CoolCap (Gluckman 200531), en el que se examinó específicamente la influencia de la gravedad de la encefalopatía sobre la efectividad de la hipotermia. También se incluyó el MA más reciente sobre hipotermia terapéutica en RN a término o casi a término con EHI, con una edad de seguimiento de 18-24 meses (Tagin 201242). Por último, se revisaron los artículos (Guillet 201289 y Shankaran 201290) sobre resultados a más largo plazo (6-8 años) de los pacientes incluidos en dos de los más relevantes ECA de hipotermia para la EHI perinatal (Gluckman 2005 y Shankaran 2005).

5.2.2. Desenlaces

5.2.2.1. Desenlaces a los 18-24 meses

5.2.2.1.1. Muerte o discapacidad grave

En el análisis post-hoc (Wyatt95) del ensayo CoolCap (Gluckman 2005) se exploraron los factores determinantes de la efectividad de la hipotermia para el tratamiento de la EHI perinatal, incluyendo la gravedad inicial de la encefalopatía según la clasificación de Sarnat16. El desenlace primario fue la incidencia combinada de muerte o discapacidad severa a los 18 meses (definida como GMFCS 3-5, IDM de Bayley <70 o déficit visual cortical bilateral). Los datos de seguimiento estuvieron disponibles para este análisis secundario en 218 (108 enfriados y 110 controles) de los 234 pacientes (116 enfriados y 118 controles) incluidos en el ECA original (93%). El análisis se realizó por intención de tratar. Se incluyeron 8 RN con encefalopatía leve aleatorizados por error (5 enfriados y 3 control), y en 4 pacientes no había información registrada acerca del grado inicial de encefalopatía (así, el porcentaje de pacientes evaluados para este predictor fue del 85,4%).

Las limitaciones de este trabajo residieron fundamentalmente en su diseño a posteriori, que supuso un reducido tamaño muestral de los subgrupos, lo que condicionó la consideración de su calidad como moderada. Además, el seguimiento se limitó a los 18 meses de edad.

En este estudio se observó una reducción de la incidencia de resultado desfavorable con la hipotermia tanto en niños con EHI moderada o grado 2 [28 (45%) de 62 neonatos enfriados y 39 (57%) de 69 controles] como en aquellos con encefalopatía grave o grado 3 [28 (70%) de 40 RN enfriados y 32 (91%) de 35 pacientes control].

Calidad
moderada

El MA más recientemente publicado sobre hipotermia terapéutica en RN con EHI (Tagin42) consideró siete ECA como elegibles (Gunn 1998, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Zhou 2010, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), incluyendo un total de 1.214 pacientes. La información acerca del periodo de revisión, los criterios de inclusión y exclusión, así como las intervenciones, se detallan en la Pregunta 4 de esta guía. El citado MA incluyó la evaluación del efecto de la hipotermia sobre el desenlace compuesto de muerte o discapacidad mayor a los 18-24 meses (véase definición operacional en la Pregunta 4) en dos subgrupos en función del grado inicial (en las primeras 6 horas de vida) de encefalopatía: moderada o grave. La gravedad de la encefalopatía se definió en base al examen clínico (Sarnat 1976) o el electroencefalograma integrado por amplitud (EEGa), siendo este último criterio utilizado en tres de los estudios (Gluckman 2005, Azzopardi 2009 y Simbruner 2010). El trazado de fondo del EEGa se clasificó en moderadamente anormal (margen superior >10 µV y un margen inferior <5 µV) o severamente alterado (margen superior <10 µV).

Este MA cumplió criterios de calidad, por cuanto comprendió una búsqueda exhaustiva, detalló los estudios incluidos y excluidos, evaluó la calidad de cada uno de los ECA elegidos, realizó control de heterogeneidad y valoró el sesgo de publicación. Las principales limitaciones del MA o los ECA incluidos en él fueron el carácter no ciego en cuanto a la intervención (sí existente en relación a la evaluación de los desenlaces), el elevado porcentaje de pacientes con hipertermia en el grupo control, así como la relativamente limitada edad de seguimiento.

Los resultados del desenlace principal en función del grado de encefalopatía en el momento de la inclusión (durante las primeras 6 horas de vida) fueron los siguientes:

  • EHI moderada: RAR 16,9% (IC 95% 9,3-24,5%), RRR 32,5% (17,9-47,1%), NNT 6 (4-11), RR 0,67 (0,56-0,81), OR 0,50 (0,36-0,69), I² = 0%.
  • EHI grave: RAR 13,7% (6,2-21,2%), RRR 17,7% (8,0-27,4%), NNT 7 (5-16), RR 0,83 (0,74-0,92), OR 0,51 (0,35-0,74), I² = 0%.

Calidad
alta
5.2.2.1.2. Muerte

No se encontraron estudios que analizaran de forma específica las diferencias en el efecto de la hipotermia en cuanto a este desenlace entre pacientes con EHI moderada y pacientes con EHI grave.

5.2.2.1.3. Discapacidad mayor

No analizado de forma independiente en ninguno de los trabajos encontrados.

5.2.2.1.4. Parálisis cerebral

No analizado de forma independiente en ninguno de los trabajos encontrados.

5.2.2.1.5. Muerte o parálisis cerebral

No analizado de forma independiente en ninguno de los trabajos encontrados.

5.2.2.1.6. Supervivencia intacta

No analizado de forma independiente en ninguno de los trabajos encontrados.

5.2.2.2. Desenlaces a más largo plazo

Como se ha detallado en la Pregunta 4, los resultados a más largo plazo (6-8 años) de los pacientes incluidos en dos de los más relevantes ECA de hipotermia (Gluckman 2005 y Shankaran 2005) han sido recientemente publicados (Guillet 2012 y Shankaran 2012).

En el primero de estos trabajos (Guillet89), cuyo objetivo fue conocer la correlación entre las evaluaciones de neurodesarrollo a los 18-22 meses y los resultados funcionales a los 7-8 años en los niños supervivientes, no se encontró un efecto significativo de la hipotermia en los resultados a largo plazo, sin presentarse resultados de los subgrupos según el grado inicial de encefalopatía.

En el segundo (Shankaran90), se evaluaron los resultados a los 6-7 años de 190 pacientes incluidos en el ECA de Shankaran y colaboradores, siendo el desenlace principal muerte o CI <70. Como ya se ha dicho, no se encontraron diferencias en cuanto al desenlace primario entre los grupos tratado y no tratado en el análisis ajustado para centro de estudio. Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto al resultado primario, cuando se estratificó en análisis de acuerdo al grado inicial de encefalopatía:

  • EHI moderada: RR 0,78 (0,61-1,01).
  • EHI grave: RR 0,97 (0,77-1,22).

Este trabajo no reflejó los resultados para el desenlace «muerte o discapacidad grave» ni para ninguno de los otros desenlaces votados.

5.2.3. De la evidencia a la recomendación

5.2.3.1. Calidad de la evidencia

Calidad
alta
La evidencia de los efectos beneficiosos del tratamiento con hipotermia a los 18-24 meses, tanto en RN con EHI moderada como en aquellos con EHI grave, procede de estudios bien diseñados, con calidad alta42.

5.2.3.2. Balance entre beneficios y riesgos

No se encontraron estudios que analizasen las diferencias en cuanto a la incidencia de efectos adversos relacionados con la hipotermia entre pacientes con EHI moderada frente a grave. En todo caso, como se explica en la Pregunta 4, no se han observado efectos deletéreos clínicamente significativos asociados a la hipotermia en el global de pacientes con EHI significativa (moderada o grave).

5.2.3.3. Costes y usos de recursos

No se han identificado estudios de coste efectividad que evalúen de manera específica esta pregunta.

5.2.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No existen estudios específicos que hayan evaluado el impacto en los padres del tratamiento con hipotermia. No se ha considerado que los valores y preferencias de los padres de los pacientes en relación con la hipotermia sean un factor determinante para valorar la fuerza de la recomendación.

5.2.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

Los estudios demuestran que la hipotermia terapéutica reduce el riesgo de muerte o discapacidad mayor a los 18-24 meses, tanto en RN con EHI moderada como en aquellos con EHI grave. La calidad de la evidencia disponible al respecto es alta42, 95. Los beneficios del tratamiento son superiores a sus riesgos (efectos adversos).

Parece existir una relación coste/beneficio favorable.

No se conocen las preferencias de los padres al respecto.

5.2.5. Resumen de la evidencia

Muerte o discapacidad grave

Calidad
alta
- La hipotermia terapéutica reduce el riesgo de muerte o discapacidad mayor a los 18-24 meses, tanto en RN con EHI moderada como en aquellos con EHI grave42, 95.
- Los estimadores globales del efecto protector de la hipotermia son ligeramente superiores en el grupo de pacientes con EHI moderada que en aquellos con EHI grave.42, 95.
- En los estudios de seguimiento a más largo plazo (6-8 años), no se ha analizado sin el efecto protector de la hipotermia en cuanto al desenlace combinado muerte / discapacidad grave difiere entre los pacientes con EHI moderada versus grave89, 90.

Muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, muerte o parálisis cerebral

No existen estudios en los que se haya analizado de forma específica la diferencia en el efecto de la hipotermia en cuanto a estos desenlaces entre pacientes con EHI moderada y pacientes con EHI grave.

5.2.6. Recomendaciones

Fuerte Se recomienda el empleo de la hipotermia en RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal tanto moderada como grave para reducir el riesgo de muerte o discapacidad grave en el neurodesarrollo a los 18-24 meses de edad.

5.2.7. Implicaciones para la investigación

Investigaciones futuras pueden ayudar a dilucidar si un enfriamiento más profundo o más prolongado pudiera acompañarse de un efecto neuroprotector más potente. Asimismo, es muy deseable el desarrollo de nuevas intervenciones a aplicar en combinación con la hipotermia, especialmente en el RN con EHI grave.

Por último, una limitación importante de los ECA de hipotermia es la dificultad en la prevención de la hipertermia descrita en los grupos control, que pudo acentuar el efecto protector asociado a la hipotermia.

Dado que la hipotermia terapéutica iniciada en las primeras 6 horas de vida constituye el tratamiento estándar para el RN con EHI moderada o grave en nuestro entorno, es muy poco probable que nuevos ensayos resuelvan con mayor precisión si la gravedad de la encefalopatía condiciona la efectividad del tratamiento con hipotermia.

5.3. ¿En recién nacidos de edad gestacional mayor o igual a ≥35 semanas, la gravedad clínica de la EHI perinatal durante las primeras 6 horas de vida se correlaciona con el riesgo de muerte o morbilidad neurológica a largo plazo?

5.3.1. Introducción

La presente pregunta está dirigida principalmente a dilucidar si la gradación clínica de la EHI neonatal permite la identificación de los RN con un riesgo aumentado de desenlace desfavorable y, por lo tanto, candidatos a neuroprotección mediante hipotermia.

La población a la que se refiere la pregunta es la de los pacientes de la etapa previa a la introducción de la hipotermia terapéutica o los grupos control de los ECA de hipotermia, en los que la ausencia de un tratamiento neuroprotector permite conocer la evolución de la enfermedad de acuerdo a su historia natural.

Nuestra revisión se centró en aquellos trabajos en los que se empleó la clasificación de Sarnat16, o sistemas basados en ella. Dicha escala constituye un barómetro sensible de la gravedad de la afectación del SNC, representa probablemente el sistema de gradación de uso más generalizado y en la mayoría de los ECA de hipotermia para la EHI perinatal se han empleado modificaciones de la misma para la inclusión de los pacientes con EHI moderada o grave. Sin embargo, a nuestro juicio, la clasificación de Sarnat presenta importantes limitaciones. El estudio original en el que se fundamenta comprendió un número muy reducido de pacientes, no existió población control ni quedan claras las edades de evaluación ni las definiciones operacionales. Por otro lado, el sistema de clasificación incluye manifestaciones del sistema nervioso autónomo, cuya evaluación en la práctica clínica es poco factible, así como el electroencefalograma convencional, prueba con una reducida disponibilidad inmediata. Por último, nuestro grupo no comparte la observación del estado de «hiperalerta» en el RN con EHI de grado leve. Un problema adicional es que la mayoría de estudios observacionales o ECA que dicen emplear la clasificación de Sarnat, en realidad utilizaron modificaciones simplificadas de esta (en las que se suprimió la valoración de la función autonómica, los reflejos oculovestibulares y/o el EEG), y dichas versiones carecen de una validación propia.

Dado que en el RN con EHI existe una estrecha ventana de oportunidad terapéutica y la hipotermia debe comenzarse durante las primeras 6 horas de vida, se trató de evaluar específicamente el significado pronóstico de la gravedad clínica de la EHI en dicho marco temporal. En la Pregunta 7 se habla del valor pronóstico de la gravedad clínica de la EHI neonatal al nacimiento y a lo largo de todo el curso de la encefalopatía aguda, hasta el alta, tanto en los pacientes manejados en normotermia como en los tratados con hipotermia.

Para responder a la pregunta planteada, nos basamos en una RS y MA actualizados de los estudios de la era pre-hipotermia acerca de la correlación entre la gravedad clínica de la EHI en el RN a término o casi a término (categorizada mediante la clasificación de Sarnat o sistemas derivados) y la mortalidad / morbilidad neurológica a largo plazo. Asimismo, se realizó un reanálisis de los datos correspondientes a los grupos control de los ECA sobre hipotermia incluidos en el MA de Tagin 201242. Los motivos para no analizar conjuntamente ambos grupos de estudios (pre-hipotermia y ECA de hipotermia) fueron los siguientes. (1) A diferencia de los ECA de hipotermia, en los estudios pre-hipotermia la gradación clínica de la encefalopatía no se realizó durante las primeras 6 horas de vida. (2) Los ECA de hipotermia no incluyen RN con encefalopatía leve, mientras que los estudios observacionales de la era pre-hipotermia cubren teóricamente todo el espectro de gravedad de la EHI neonatal (es decir, los grados leve, moderado y grave). (3) Como se detalla más adelante, existen limitaciones en los estudios pre-hipotermia que ponen en duda lo generalizable de los resultados. Sin embargo, en los ECA de hipotermia, tanto la inclusión de los pacientes como su seguimiento fueron más sistemáticos.

5.3.2. Desenlaces

5.3.2.1. Análisis de los estudios de la etapa previa a la introducción del tratamiento con hipotermia

Se identificó un MA (Pin 200996) que investigó la relación entre la gravedad de la EHI neonatal y los desenlaces de neurodesarrollo a largo plazo. Dicho trabajo incluyó aquellos estudios de RN a término (edad gestacional superior a 36 semanas) que cumplieran los dos primeros criterios esenciales de las recomendaciones de la International Cerebral Palsy Task Force (MacLennan 19994), es decir, encefalopatía neonatal moderada o grave y acidosis metabólica severa. De acuerdo a dilucidar los resultados de neurodesarrollo del espectro completo de pacientes con EHI perinatal, se incluyeron también los estudios de neonatos con encefalopatía leve. La búsqueda abarcó desde la fecha más temprana posible hasta marzo de 2008. De acuerdo a identificar todos los estudios relevantes publicados hasta la fecha, nuestro grupo reprodujo la estrategia de búsqueda del MA de Pin 2009 desde marzo de 2008 hasta la fecha actual. Se seleccionaron 7 estudios (McShane 198797, Gray 1993,98 Yudkin 199499, Handley-Derry 1997100, Hallioglu 2001101, Carli 2004102 y van Schie 2010103), en los que la gravedad de la encefalopatía se graduó mediante la clasificación de Sarnat o modificaciones simplificadas, y se correlacionó con el pronóstico neurológico a largo plazo. Todos fueron trabajos de la era pre-hipotermia, e incluyeron un total de 242 sujetos (52 con encefalopatía leve, 118 con encefalopatía moderada y 72 con encefalopatía grave). El momento de evaluación del grado de encefalopatía neonatal no se restringió en ninguno de los estudios a las primeras 6 horas tras el nacimiento.

Los resultados a largo plazo se clasificaron en dos categorías:

  • Resultado adverso: muerte, parálisis cerebral o déficit cognitivo / motor superior a -2 DE.
  • Resultado favorable: resultados de neurodesarrollo normales o retraso leve sin repercusión en las funciones diarias.

La edad de las evaluaciones del neurodesarrollo de los estudios fue relativamente limitada, con un seguimiento de 1 o 2 años en la mayoría de los trabajos, y sólo dos de ellos (incluyendo globalmente a 11 pacientes) con resultados hasta edades comprendidas entre los 4 y los 8 años (Yudkin 1994 y Handley-Derry 1997). Por otro lado, el porcentaje de pérdidas para el seguimiento fue elevado, y no todos los estudios describieron las características de los pacientes sin evaluación de resultados disponible, lo cual pone en cuestión la representatividad de los resultados.

Otras limitaciones de los estudios incluidos en el MA fueron la presencia de sesgo de selección y de evaluación, dado que en muchos de los estudios el seguimiento no fue ciego. Por otro lado, la influencia de la gravedad de la encefalopatía neonatal en las decisiones de retirada del soporte vital pudo constituir un factor de confusión en el análisis de la mortalidad. Como ya se ha dicho, este MA no permitió conocer el valor pronóstico de la evaluación clínica de la EHI perinatal dentro del marco temporal de interés de las primeras 6 horas de vida.

5.3.2.1.1. Muerte o discapacidad grave

En la tabla 12 del Anexo 7.2 se presenta la meta-estimación de la proporción de pacientes con dicho desenlace en función del grado de EHI perinatal sin tratamiento con hipotermia.

El análisis del riesgo de muerte o discapacidad grave para EHI grave frente a moderada mostró un OR de 26,59 (9,49, 74,52).

Calidad
moderada
5.3.2.1.2. Muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, parálisis cerebral o muerte

Dada la escasa representatividad de los estudios identificados, no se consideró la estimación de los riesgos de estos desenlaces desagregados.

5.3.2.2. Análisis de los grupos control de los ECA sobre eficacia del tratamiento con hipotermia

Una fuente de información acerca del significado pronóstico de la gravedad de la EHI perinatal en las primeras 6 horas de vida la constituyen los grupos control de los ECA sobre hipotermia, en los que los pacientes fueron seleccionados y randomizados dentro de dicho marco de oportunidad terapéutica. El MA más reciente (Tagin 201242) incluyó 7 ECA (Gunn 1998, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Zhou 2010, Simbruner 2010 y Jacobs 2011) y sus características se describen en las Preguntas 4 y 5. Debe tenerse en cuenta que el análisis incluyó exclusivamente a pacientes elegibles para hipotermia (neonatos con EHI moderada o grave), y no comprendió neonatos con encefalopatía leve que completaran todo el espectro de gravedad de la EHI perinatal. Tal como se ha comentado para los estudios de la etapa previa a la introducción de la hipotermia como tratamiento de la EHI, es importante considerar la influencia que pudo tener el grado de encefalopatía en la toma de decisiones acerca de si continuar o limitar los esfuerzos terapéuticos.

5.3.2.2.1. Muerte o discapacidad grave

En la tabla 13 del Anexo 7.2 se presenta la meta-estimación de la proporción de pacientes con dicho desenlace en función del grado de EHI neonatal de acuerdo a nuestro reanálisis de los ECA de hipotermia.

El análisis del riesgo de muerte o discapacidad grave para EHI grave frente a moderada mostró un OR de 4,14 (2,40, 7,13).

La moderada discordancia observada entre los resultados de los pacientes de la era pre-hipotermia y los grupos control de los ECA de hipotermia pudo obedecer a sesgo de selección. Se desconoce si las diferencias en el momento de la evaluación de la gravedad clínica de la encefalopatía pudieron influir en dicha discrepancia de resultados.

Calidad
alta

5.3.2.3. Muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, parálisis cerebral o muerte

Ni en el MA de Tagin 2012 ni en ninguno de los ECA de hipotermia incluidos en él se describen las proporciones de pacientes con dichos desenlaces desagregados en función del grado inicial de encefalopatía.

5.3.3. De la evidencia a la recomendación

5.3.3.1. Calidad de la evidencia

Calidad
moderada
La evidencia de la correlación entre la gravedad clínica inicial de la EHI perinatal y el riesgo de muerte o morbilidad neurológica a largo plazo procede, por un lado, de estudios observacionales y, por otro lado, de los grupos control de los ECA de hipotermia42, 96. Los estudios observacionales presentan limitaciones, incluyendo elevadas pérdidas para el seguimiento, sesgo de selección y sesgo de evaluación, lo que bajó la calidad de la evidencia. Sin embargo, aumentó la calidad de la evidencia la magnitud de la asociación entre el grado de encefalopatía y el riesgo de desenlace desfavorable. La calidad de los ECA fue considerada alta, por cuanto la inclusión y el seguimiento de los pacientes fueron adecuados. Por otro lado, en estos estudios no se cuenta con los desenlaces de los pacientes con EHI más leve. Se desconoce cuántos de los pacientes de todos los estudios fallecieron como consecuencia de la limitación del esfuerzo terapéutico en base a la presencia de encefalopatía grave en el examen clínico, lo que podría alterar el valor pronóstico de la gradación clínica de la encefalopatía siempre que se evalúe el desenlace «muerte» (teoría de la «profecía auto-cumplida»).

5.3.3.2. Balance entre beneficios y riesgos

No es esperable ningún efecto adverso directamente relacionado con la aplicación de los esquemas de gradación clínica de la EHI para la selección de los pacientes candidatos a neuroprotección / hipotermia. Aunque no existen datos específicos publicados sobre los riesgos de una categorización errónea, la sobreestimación de la gravedad de la EHI podría implicar el enfriamiento de pacientes sin indicación de hipotermia. Por otro lado, la infravaloración del grado de encefalopatía podría suponer la pérdida de una oportunidad para mejorar la evolución de un neonato que pudo haberse beneficiado de una intervención neuroprotectora.

5.3.3.3. Costes y uso de recursos

La realización de un examen neurológico no tiene coste económico adicional, ya que lo lleva a cabo el clínico o grupo de clínicos que atienden al paciente con EHI. No se ha considerado qué aspectos de coste efectividad fueran relevantes para determinar la fuerza de la recomendación de esta pregunta.

5.3.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No existen estudios específicos que hayan evaluado el impacto en los padres de la aplicación de esquemas de gradación clínica de la EHI para la selección de los pacientes candidatos a neuroprotección / hipotermia. No se ha considerado que los valores y preferencias de los padres de los pacientes en relación a este punto sean un factor determinante para valorar la fuerza de la recomendación.

5.3.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

En RN a término o casi término con EHI, la gradación clínica de la encefalopatía se correlaciona con el riesgo de muerte o discapacidad neurológica a largo plazo. La categorización clínica de la encefalopatía como moderada o grave durante las primeras 6 horas de vida identifica de forma adecuada a los pacientes candidatos a neuroprotección42, 96. La evidencia disponible al respecto es de calidad moderada-alta. Los beneficios de esta herramienta de selección son superiores a sus riesgos.

La relación coste / beneficio es favorable.

No se conocen las preferencias de los padres al respecto.

5.3.5. Resumen de la evidencia

Muerte o discapacidad grave

Calidad
moderada
- En RN a término o casi término con EHI, el grado de encefalopatía durante las primeras 6 horas de vida, evaluado mediante esquemas basados en el sistema de Sarnat, se correlaciona con el riesgo de muerte o discapacidad grave. No es esperable un desenlace desfavorable en los neonatos con encefalopatía leve; en pacientes con encefalopatía grave, el riesgo de evolución adversa es muy alto; por último, los niños con encefalopatía moderada presentan desenlaces más variables42, 96.
- La categorización clínica de la encefalopatía como moderada o grave en dicho marco temporal identifica de forma adecuada a aquellos pacientes con riesgo de desenlace desfavorable y, por tanto, candidatos a neuroprotección42, 96.

Muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, parálisis cerebral o muerte

No existen estudios relevantes en los que se haya analizado de forma independiente la correlación entre la gravedad clínica de la encefalopatía y el riesgo de cada uno de estos desenlaces.

5.3.6. Recomendaciones

Fuerte En RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, se recomienda la aplicación durante las primeras 6 horas de vida de sistemas de gradación clínica basados en la escala de Sarnat para clasificar la gravedad de la encefalopatía y la identificación de los candidatos a hipotermia terapéutica (pacientes con encefalopatía moderada o grave).

5.3.7. Implicaciones para la investigación

Dado que la hipotermia terapéutica iniciada en las primeras 6 horas de vida constituye el tratamiento estándar para el RN con EHI moderada o grave en nuestro entorno, es muy poco probable que nuevos estudios ayuden a dilucidar con mayor precisión el valor pronóstico de la categorización clínica de la EHI perinatal en ausencia de intervenciones neuroprotectoras y su papel en la selección de los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con hipotermia.

5.4. ¿En recién nacidos de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, la hipotermia terapéutica ha cambiado la capacidad de la gradación clínica de la encefalopatía para predecir el riesgo de muerte o morbilidad neurológica a largo plazo?

5.4.1. Introducción

En los RN a término o casi a término con EHI, la gravedad clínica de la encefalopatía se correlaciona con el riesgo de muerte o morbilidad neurológica a largo plazo. La hipotermia se ha mostrado efectiva en estos pacientes, y actualmente constituye el tratamiento estándar de la EHI perinatal en nuestro medio. Los objetivos de la presente pregunta fueron comparar el valor pronóstico de la gradación clínica de la EHI perinatal en las primeras 6 horas de vida entre los pacientes manejados en normotermia y los tratados con hipotermia, así como investigar el valor predictivo del curso clínico de la encefalopatía a lo largo del ingreso neonatal, tanto en los pacientes manejados en normotermia como en los enfriados.

Se identificaron como relevantes los ECA incluidos en el MA más recientemente publicado sobre hipotermia para la EHI neonatal (Tagin 201242), los cuales fueron sometidos a un reanálisis ad-hoc, así como dos análisis secundarios de ECA de hipotermia (Gunn 2008104 y Shankaran 2012105).

5.4.2. Desenlaces

5.4.2.1. Asociación entre la gravedad clínica de la EHI en las primeras 6 horas de vida y los desenlaces

La hipotermia terapéutica ha comportado una reducción de los riesgos asociados a la presencia de EHI moderada o grave en las primeras 6 horas de vida. La expresión numérica de este hecho la constituyen los estimadores de la reducción del riesgo en relación al tratamiento con hipotermia para cada uno de los desenlaces relevantes, presentados en las Preguntas 4 y 5 de esta guía. Como se ha dicho, para responder a la pregunta de la correlación entre la gravedad clínica de la EHI en las primeras 6 horas de vida y los desenlaces, comparando los pacientes manejados en normotermia con los tratados con hipotermia, se realizó un reanálisis de los ECA relevantes de hipotermia (Gunn 1998, Gluckman 2005, Shankaran 2005, Azzopardi 2009, Zhou 2010, Simbruner 2010 y Jacobs 2011), cuyos resultados se presentan a continuación.

5.4.2.1.1. Muerte o discapacidad mayor

En la tabla 14 del Anexo 7.2, se ofrecen las meta-estimaciones de las proporciones de pacientes con dicho desenlace en función del grado inicial de EHI, tanto para los casos tratados con hipotermia como para los controles.

En la tabla 15 del mismo Anexo 7.2, se presenta la estimación de los riesgos de muerte o discapacidad mayor para EHI grave frente a moderada en pacientes tratados con hipotermia y pacientes manejados en normotermia.

Calidad
moderada
5.4.2.1.2. Muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, parálisis cerebral o muerte

En ninguno de los ECA de hipotermia se describen los resultados para estos desenlaces en función del grado de EHI (grave frente a moderada).

5.4.2.2. Curso clínico de la encefalopatía pasadas las primeras 6 horas y su asociación con los desenlaces

5.4.2.2.1. Muerte o discapacidad mayor

El estudio de Gunn 2008104, un análisis secundario de los datos del ECA CoolCap (Gluckman 2005), fue el primero en el que se analizó el efecto de la hipotermia sobre el valor pronóstico del curso de la encefalopatía, evaluada clínicamente mediante los criterios de Sarnat (Sarnat 1976), entre las horas previas a la randomización y el día 4. De los 234 pacientes del ensayo original, la información acerca del desenlace primario (que fue la incidencia combinada de muerte o discapacidad severa a los 18 meses) estuvo disponible en 218 (93%). Por otro lado, 31 pacientes fallecieron antes del día 4 y en 10 pacientes faltaron datos. Así, para el análisis de los cambios en la gravedad de la encefalopatía entre el inicio y el día 4, así como su valor predictivo, fueron evaluados 177 pacientes (correspondientes al 75% de la población del ensayo), incluyendo a 7 pacientes con encefalopatía leve.

Los principales factores que limitaron la calidad de este estudio fueron su diseño a posteriori, la aleatorización por error de un pequeño número de neonatos con encefalopatía leve, el relativamente elevado número de pacientes no evaluados por fallecimiento, falta de datos neonatales o de seguimiento, así como la corta edad de evaluación del neurodesarrollo. Además, debe tenerse en cuenta que la presencia de encefalopatía grave persistente pudo ser un criterio de limitación del esfuerzo terapéutico y, por tanto, ser causa más que predictor de muerte.

De acuerdo a este estudio, el tratamiento con hipotermia no afectó significativamente al grado de EHI en el día 4. En el análisis ajustado por grupos de tratamiento, el grado de encefalopatía en el día 4 se mostró predictivo de los resultados de neurodesarrollo a largo plazo [OR encefalopatía grave o moderada frente a leve o ausente = 5,7 (3,3-9,9)].

De los 53 pacientes de ambos grupos (hipotermia y control) con EHI grave al día 4, todos menos 3 del grupo hipotermia presentaron una evolución desfavorable. La mayoría (>75%) de los 46 niños de ambos grupos con encefalopatía leve o estado neurológico normal al día 4 sobrevivieron sin discapacidad. Entre los niños con EHI moderada al día 4, significativamente más niños enfriados presentaron un desenlace favorable (31/45 versus 12/33; P = 0,006).

Calidad
moderada

Existe también un análisis secundario (Shankaran 2012105) del ECA NICHD NRN (Shankaran 2005) en el que se examinó la evolución de la encefalopatía durante los primeros 3 días y al alta, así como su relación con los resultados de neurodesarrollo a largo plazo. El ECA original incluyó 208 RN (102 hipotermia y 106 control), de los cuales 3 (control) se perdieron para el seguimiento. Uno (hipotermia) se incluyó por convulsiones, pero no tenía examen neurológico completo al ingreso. En resumen, el tamaño muestral para este análisis post-hoc fue 204 (101 hipotermia y 103 control). Se empleó el examen neurológico de Sarnat modificado, que se aplicó en las primeras 6 horas, a las 24, 48, 72 horas, así como al alta. El desenlace principal fue muerte o discapacidad moderada o grave a los 18-22 meses. Los análisis se ajustaron por centro participante y también se comparó el tratamiento con fármacos que pueden influir en el examen neurológico (anticonvulsivantes, analgésicos/ sedantes, bloqueantes neuromusculares) entre pacientes recibiendo hipotermia y controles, sin que se encontraran diferencias. Además de las pérdidas mencionadas, para cada momento de evaluación hubo escasos pacientes sin examen neurológico, pero un número creciente de niños fallecidos para cada momento de evaluación.

Como limitaciones a la calidad del estudio, están su naturaleza post-hoc y el hecho de que no se distinguió entre encefalopatía leve y estado neurológico completamente normal. Por otro lado, al igual que en otros estudios similares, la encefalopatía grave persistente pudo ser un criterio de limitación del esfuerzo terapéutico, actuando como factor de confusión para el desenlace «muerte».

Los neonatos que recibieron hipotermia mostraron encefalopatía menos severa a las 24 horas [OR = 0,44 (0,25-0,77)] y a las 48 horas [OR = 0,49 (0,28-0,87)]. Sin embargo, los grupos fueron comparables en cuanto a la gravedad de la encefalopatía a las 72 horas [OR = 0,65 (0,38-1,14)] y al alta [OR = 0,58 (0,22-1,54)].

En los modelos de regresión logística controlando para grupo de tratamiento y grado de encefalopatía en el momento de la aleatorización, el grado de encefalopatía a las 72 horas mostró ser el predictor más significativo de muerte o discapacidad [OR encefalopatía moderada versus leve o ausente = 9,15 (2,85- 29,39), OR encefalopatía grave versus leve o ausente = 59,95 (14,61-245,96)]. La persistencia de encefalopatía significativa (moderada o severa) al alta fue infrecuente, ocurriendo en 19 de 143 casos (13,2%). Dicha condición asoció un riesgo aumentado de evolución desfavorable [OR = 8,47 (1,76-40,88)]. En niños sin encefalopatía significativa al alta, la presencia de signos neurológicos alterados (hipertonía, puños cerrados, movimientos anormales, ausencia de reflejo nauseoso y reflejo tónico asimétrico del cuello) incrementó el riesgo de muerte o discapacidad [OR = 2,69 (1,09-6,67)]. Asimismo, la necesidad de alimentación por sonda o gastrostomía se asoció a un mayor riesgo de evolución desfavorable [OR = 8,55 (2,73-26,82)]. No obstante, la sensibilidad de dichas alteraciones al alta para predecir evolución desfavorable fue baja.

Calidad
moderada
5.4.2.2.2. Muerte, discapacidad mayor, parálisis cerebral, parálisis cerebral o muerte

No existen estudios que hayan evaluado la correlación entre el curso clínico de la EHI neonatal, con y sin hipotermia, y cada uno de estos desenlaces a largo plazo.

5.4.3. De la evidencia a la recomendación

5.4.3.1. Calidad de la evidencia

Calidad
moderada
La evidencia de la capacidad predictiva del grado de EHI en neonatos tratados con hipotermia procede de un análisis realizado por el grupo elaborador de esta guía de los ECA incluidos en la RS de Tagin 2012, así como de estudios post-hoc de dos ECA de hipotermia42, 104, 105. La calidad de partida de la evidencia fue baja, y se aumentó a moderada por la magnitud de la asociación del grado de EHI con el riesgo de desenlace desfavorable. Se desconoce cuántos de los pacientes de los estudios fallecieron como consecuencia de la limitación del esfuerzo terapéutico en base a la presencia de encefalopatía grave en el examen clínico, lo que podría alterar el valor pronóstico de esta prueba siempre que se evalúe el desenlace «muerte» (teoría de la «profecía auto-cumplida»).

5.4.3.2. Balance entre beneficios y riesgos

No es esperable ningún efecto adverso directamente relacionado con la gradación clínica de la EHI. Aunque no existen datos específicos publicados sobre los riesgos de una categorización errónea, tanto la sobreestimación como la infraestimación de la gravedad de la EHI podrían implicar errores en la toma de decisiones sobre la idoneidad de retirar o continuar el soporte vital.

5.4.3.3. Costes y uso de recursos

De manera similar a la pregunta anterior, no se ha considerado que los aspectos de coste efectividad sean importantes para la respuesta de esta pregunta (coste de la evaluación clínica muy bajo).

5.4.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No existen estudios específicos que hayan evaluado el impacto en los padres de la aplicación de esquemas de gradación clínica de la EHI con el objetivo de establecer un pronóstico. No se ha considerado que los valores y preferencias de los padres de los pacientes en relación a este punto sean un factor determinante para valorar la fuerza de la recomendación.

5.4.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

De la misma manera que en RN a término o casi término con EHI manejados en normotermia, en los RN tratados con hipotermia, el grado de encefalopatía, especialmente hacia las 72 horas de vida, muestra una adecuada capacidad predictiva de desenlace desfavorable. La evidencia disponible al respecto es de calidad moderada42, 105, 106. Los beneficios de esta herramienta predictiva son superiores a sus riesgos.

La relación coste/beneficio es favorable.

No se conocen las preferencias de los padres al respecto.

5.4.5. Resumen de la evidencia

Muerte o discapacidad grave

Calidad
moderada
– En RN a término o casi término con EHI, el grado de encefalopatía sigue siendo predictivo en la era de la hipotermia terapéutica42, 104, 105.
– La recuperación del estado neurológico parece acelerarse en los pacientes enfriados, aunque la hipotermia no modifica el grado de encefalopatía a las 72 horas de vida.
– El grado de encefalopatía a las 72 horas muestra una elevada capacidad predictiva de muerte o discapacidad a largo plazo, tanto en pacientes manejados en normotermia como en pacientes tratados con hipotermia.
– La persistencia de encefalopatía grave a las 72 horas de vida se asocia generalmente a un pronóstico desfavorable.
– En pacientes sometidos a hipotermia, la presencia de EHI moderada al ingreso que persiste a las 72 horas se asocia a un pronóstico más favorable que en pacientes manejados en normotermia42, 105, 106.

Muerte, discapacidad grave, parálisis cerebral, parálisis cerebral o muerte

No existen estudios que hayan evaluado la correlación entre el curso clínico de la EHI neonatal, con y sin hipotermia, y cada uno de estos desenlaces a largo plazo.

5.4.6. Recomendaciones

Fuerte En RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI, tratados o no con hipotermia, se recomienda la utilización de la gradación clínica de la encefalopatía a las 72 horas como herramienta predictiva del riesgo de muerte o discapacidad grave.

5.4.7. Implicaciones para la investigación

Dado que la hipotermia terapéutica constituye el tratamiento estándar para el RN con EHI moderada o grave en nuestro entorno, es muy poco probable que nuevos estudios ayuden a responder con mayor precisión esta pregunta, a excepción de análisis adicionales de los ECA publicados o estudios de seguimiento a más largo plazo.

5.5. ¿Existen tratamientos farmacológicos que, iniciados en las primeras horas de vida del RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal moderada o grave, disminuyan la morbimortalidad neurológica?

5.5.1. Introducción

La EHI perinatal está asociada con elevadas tasas de muerte y discapacidad en todo el mundo. Aunque el tratamiento con hipotermia ha reducido estas tasas, como hemos visto, esa reducción dista de ser óptima. Ciertos fármacos administrados al RN con EHI en el «periodo ventana» de daño podrían aumentar la neuroprotección, bien extendiendo esta «ventana», bien actuando sinérgicamente con la hipotermia (siguiente pregunta de esta guía). Gran parte de la investigación actual en neuroprotección en EHI está enfocada en estudios preclínicos y ensayos clínicos con algunas drogas, con la esperanza de que la combinación de distintas terapias pueda mejorar los resultados neuroprotectores de la hipotermnia. Es importante, además, realizar estudios de farmacocinética y de seguridad con estos fármacos, dado que cualquier substancia administrada en el periodo neonatal puede ser tóxica en el cerebro inmaduro.

5.5.2. Tratamientos farmacológicos

Se han encontrado 5 artículos para tres tratamientos farmacológicos: 2 para el alopurinol (uno de ellos es una revisión cochrane que incluye 3 ECAs) y el otro una ampliación de seguimiento de dos de los ECAs incluidos en el MA, 2 para la EPO y 1 para el fenobarbital.

5.5.2.1. Tratamiento con alopurinol (ALO)

Chaudhari 2008106. Es una RS cochrane que incluye 114 pacientes procedentes de 3 ECA (Gunes 2007107 , Van Bel 1998108 y Benders 2006109). Los estudios incluidos tienen ligeras diferencias en la pauta de administración del ALO (Van Bel 1998 y Benders 2006: 20 mg/kg ALO en las primeras 4 horas y 2ª dosis de 20 mg/kg 12 h después; Gunes 2007: 20 mg/kg en las primeras 2 horas, la segunda 12 h después y posteriormente cada 12 horas y durante 3 días).

Las características del grupo de pacientes incluidos difieren también en algunos aspectos, a destacar:

  • El número (11/11, 17/15 y 30/30 para el número de casos/controles de los estudios de Van Bel 1998, Benders 2006 y Gunes 2007, respectivamente).
  • El comparador, que en el caso de Benders 2006 y Gunes 2007 es un placebo, no así en el de Van Bel 1998 (no hay).
  • El ciego en la administración del ALO se produce en el caso de Benders 2006 y Gunes 2007, no así en el de Van Bel 1998.
  • El grado de EHI de los pacientes y el modo de clasificarla: Benders 2006, establece el criterio de EHI grave según aEEG (brote supresión, continuo de bajo voltaje o plano). El resto de estudios incluyen pacientes, con EHI leve-moderada-grave (Gunes 2007, Van Bel 1998), dónde un 30-40% corresponden al grupo de EHI moderada–grave.
  • Los estudios de Van Bel 1998 y Benders 2006 no tienen seguimiento más allá del periodo neonatal y el de Gunes 2007 llega al menos al año de vida.

Kaandorp 2012110. Es una ampliación del seguimiento de los estudios de Van Bel 1998 y Benders 2006 que incluye a 54 pacientes que tuvieron EHI moderada–grave y que son seguidos durante una media de 5 años y 5 meses (SD de 1 año y 2 meses).

5.5.2.1.1. Muerte neonatal

La RS del ALO (Chadhari 2008106) incluye el outcome conjunto la variable combinada «muerte durante el periodo neonatal y la infancia», por lo que se ha preferido analizar los datos por separado de los 3 ECAs incluidos (Van Bel 1998, Benders 2006 y Gunes 2007) para este desenlace. Accediendo a los datos del artículo original, en el estudio de Benders 2006, se puede asegurar que 22 de 23 fallecimientos se producen en el periodo neonatal, al igual que en el de Van Bel se puede hacer en 3 de los 5 casos que recibieron ALO y en todos (5/5) del estudio de Gunes 2007. En el resto de los casos el fallecimiento se pudo producir en el periodo neonatal o algo ligeramente después.

Resumen de los fallecimientos en periodo neonatal (tratados vs no): Benders 2006 (13/17 frente a 10/15), Van Bel 1998 (2/11 frente a 5/11), Gunes 2007 (3/30 vs frente a 3/30).

No hay diferencias en el desenlace de muerte en el periodo neonatal.

Calidad
baja
5.5.2.1.2. Muerte en los primeros dos años de vida

No se encuentran diferencias en el metanálisis de los 3 ECAs (RR 0.92, CI 95% IC 95% 0,59 a 1,45) si bien los estudios de Van Bel 1998 y Benders 2006 sólo registran el periodo neonatal y Gunes 2007 llega a un mínimo de 12 meses. En la ampliación del seguimiento los estudios de Van Bel 1998 y Benders 2006 del artículo de Kaandorp 2012 hasta la edad de los 4-8 años encuentra una tendencia a menor mortalidad en el grupo tratado con ALO en el subgrupo de EHI leve-moderada (25% vs frente a 59%; p = 0,053).

Calidad
baja
5.5.2.1.3. Muerte o discapacidad grave

Dos estudios recogen este desenlace (Gunes 2007 y Kaandorp 2012). Gunes 2007 lo hace a la edad de 18-21 meses y no encuentra diferencias (RR 0,73, CI 95% IC 95% 0,41 a 1,30). Kaandorp 2012 no encuentra diferencias a la edad de 4–8 años, si bien, aquellos con EHI leve-moderada (excluidos los casos más graves según el EEGa) tratados con ALO sí que parecen tener menor muertediscapacidad grave (RR 0.40 CI 95% IC 95% 0,17 a 0,94).

Calidad
baja
5.5.2.1.4. Desenlace parálisis cerebral grave/discapacidad grave

Gunes 2007 no encuentra diferencias (8/28 ALO frente a 12/28 control), ni tampoco Kaandorp 2012 (0/16 grupo ALO frente a 1/17 grupo control, p=0,36).

Calidad
baja
5.5.2.1.5. Desenlace parálisis cerebral grave

Gunes 2007 no encuentra diferencias (6/58 ALO frente 11/58 grupo control) ni tampoco Kaandorp 2012 (1/28 ALO frente a 1/26).

Calidad
baja
5.5.2.1.6. Morbilidad neonatal

a) Convulsiones neonatales: el MA (Chadhari 2008) no encuentra diferencias (RR 0,93 IC 95% 0,75 a 1,16).

b) Alteraciones en la neuroimagen: un estudio (Benders 2006) señala este desenlace sin encontrar diferencias en los hallazgos con ecografía en el periodo neonatal temprano (RR 1,12 IC 95% 0,81 a 1,55), ni en los de la RM realizada en los supervivientes (RR 1,88 IC 95% 0,56 a 6,31).

Calidad
baja

Calidad
baja
5.5.2.1.7. Desenlace supervivencia intacta

Gunes 2007 y Kaandorp 2012 aportan este dato sin encontrar diferencias.

Calidad
baja
5.5.2.1.8. Desenlace coste efectividad

No se ha identificado ningún estudio con ALO que evalúe este resultado específicamente.

5.5.2.1.9. Desenlace efectos adversos

No evaluado de manera conjunta en el MA.

5.5.2.2. Tratamiento con eritropoyetina recombinante humana (EPO)

Se han encontrado dos artículos, si bien la administración de la EPO en uno de ellos se producen en el intervalo de las primeras 48 horas de vida:

Zhu C., 2009111. Es un estudio randomizado aleatorizado, controlado y ciego (para la evaluación de los outcomes de las variables, pero no para el tratamiento). Las dosis utilizadas son de 300 U/kg/dosis/día en un grupo de 47 RN y de 500 U/kg/dosis/día en otro grupo de 29 RN durante 2 semanas. El grupo control es de 82 RN y no recibe placebo. La administración de la primera dosis de EPO se produce en cualquier momento en las primeras 48 horas con una mediana de 20 horas para la dosis de 300U/kg y de 24 h para la dosis de 500U/ kg de EPO. Incluye pacientes con EHI moderada–grave. El seguimiento es hasta los 18 meses de vida.

Calidad
moderada

Elmadhdy H., 2010112. Es un ensayo controlado, randomizado aleatorizado, no ciego para la administración del tratamiento, sí para la evaluación de los resultados. Se incluyen pacientes con EHI leve–moderada. Las dosis de EPO utilizadas son de 2500 U/kg/dosis vía subcutánea, 5 dosis, una cada día, iniciada la primera en las 6 primeras horas de vida. Se establecen tres grupos: 15 EHI-EPO, 15 EHI-no EPO, 15 sanos. El seguimiento se realiza hasta los 6 meses de vida.

Calidad
baja
5.5.2.2.1. Muerte neonatal

Ningún estudio hace referencia a este desenlace de forma aislada, si bien el de Zhu 2009 señala 2/76 vs frente a 3/82 fallecimientos en el grupo tratado con EPO frente al control, por lo que no hay diferencias en el desenlace de muerte en el periodo neonatal.

Calidad
moderada
5.5.2.2.2. Muerte en los primeros dos años de vida

Tanto Zhu 2009 con un seguimiento hasta los 18 meses como Elmahdy 2010 hasta los 6 meses, no encuentran diferencias en este desenlace. En el estudio de Zhu 2009 no hay tampoco diferencias para este desenlace entre las dos dosis de EPO utilizadas.

Calidad
moderada
5.5.2.2.3. Muerte o discapacidad grave

Sólo el estudio de Zhu 2009 da este desenlace de forma combinada, siendo menor en el grupo de EPO (RR 0,62, IC 95% 0,41 a 0,94). Desglosando el desenlace entre aquellos con EHI moderada y grave, las diferencias existían para aquellos con EHI moderada (RR 0,26, IC 95% 0,09 a 0,76), pero no para la grave (RR 0,67, IC 95% 0,30 a 1,52). En este mismo estudio, al comparar las dos pautas de EPO, no hubo diferencias.

Calidad
moderada
5.5.2.2.4. Desenlace parálisis cerebral grave/discapacidad grave

Zhu 2009 señala menor discapacidad moderada-grave en el grupo tratado con EPO (RR 0,59, IC 95% 0,38 a 0,93), sin diferencias para las dos pautas utilizadas. Atendiendo al grupo con MDI<70, éste es menor en los tratados con EPO (RR 0,56, IC 95% 0,3 a 1,08) (p=0,048).

Calidad
moderada

Elmahdy 2010, en las evaluaciones realizadas a los 6 meses de vida, encuentra menos test patológicos (Denver II) y exploraciones neurológicas patológicas: 27% frente a 71%, respecto a los controles (p=0,03).

Calidad
baja
5.5.2.2.5. Desenlace parálisis cerebral grave

Zhu 2009 encuentra una tendencia de menor parálisis cerebral en el grupo tratado con EPO (RR 0,51, IC 95% 0,23 a 1,11) alcanzando diferencias estadísticamente significativas para el subgrupo con EHI moderada (RR 0,23, IC 95% 0,04 a 1,47) (p = 0,039). Tampoco hay diferencias entre las dos pautas de EPO.

Calidad
moderada
5.5.2.2.6. Morbilidad neonatal

a) Convulsiones neonatales: Elmahdy 2010 encuentra menor incidencia de crisis a las 72 horas y 5 días en el EEG de los niños tratados con EPO.

b) Alteraciones en la neuroimagen: Elmahdy 2010 no encuentra diferencias.

c) Alteraciones en el examen clínico: Zhu 2009 encuentra mejores exámenes neurológicos en las escalas de Thompson evaluadas a los 7 días de vida (puntuaciones más bajas) y en los test NBAS a los 14 y 28 días de vida (puntuaciones más altas) en el grupo tratado con EPO, tanto en una pauta como en la otra.

Calidad
baja
5.5.2.2.7. Supervivencia intacta

No se ha identificado ningún estudio con EPO que evalúe este resultado específicamente.

5.5.2.2.8. Coste efectividad

No se ha identificado ningún estudio con EPO que evalúe este resultado específicamente.

5.5.2.2.9. Efectos adversos

Tanto Elmahdy 2010 como Zhu 2009 señalan la ausencia de efectos adversos el grupo tratado con EPO. En el estudio de Zhu 2009, el grupo control tuvo niveles de hemoglobina y reticulocitos inferiores a las 2 semanas de vida.

5.5.2.3. Tratamiento con fenobarbital (FB)

Se ha encontrado un artículo:

Singh D., 2005113. Estudio controlado aleatorizado, ciego a la evaluación de los resultados, pero no a la administración del tratamiento. No hay placebo. Incluye a 25 RN en el grupo de tratamiento frente a 20 en el control. Se administra 20 mg/kg de fenobarbital en las primeras 6 horas de vida. Los pacientes del grupo control reciben tratamiento con FB si tenían crisis (aunque en la discusión se destaca que siempre después de las 6 horas de vida). Incluye a pacientes con EHI leve, moderada y grave, aunque realizan un análisis post-hoc para el grupo de EHI moderada-grave. El seguimiento se limita a los 3 meses.

5.5.2.3.1. Desenlace muerte neonatal

Aunque el estudio de Singh no establece la edad de muerte de los pacientes, se puede inferir que son en periodo neonatal, sin diferencias entre el grupo tratado con FB y el control. En un análisis post-hoc, que restringe el análisis a los casos de EHI moderada-grave, encuentra menor muerte neonatal con un RR 0,21 (0,05-0,87). p=0,01

Calidad
baja
5.5.2.3.2. Desenlace muerte en los primeros dos años de vida

El único dato de muerte dado por Singh 2005 es el de muerte al alta, que es el incorporado en el desenlace anterior.

Calidad
baja
5.5.2.3.3. Desenlace muerte o discapacidad grave

El desenlace combinado sólo se señala para el momento de alta por Singh 2005 y no encuentra diferencias (RR 0,73 IC 95% 0,42 a 1,30).

Calidad
baja
5.5.2.3.4. Desenlace parálisis cerebral grave / discapacidad grave

Singh 2005 no encuentra diferencias ni al alta ni a los 3 meses.

Calidad
baja
5.5.2.3.5. Desenlace parálisis cerebral grave

Singh 2005 no encuentra diferencias.

Calidad
baja
5.5.2.3.6. Morbilidad neonatal

a) Convulsiones neonatales: el artículo de Singh 2005 señala menos incidencia de convulsiones (sin EEG) en el grupo tratado con FB (RR 0,20 IC 95% 0,05 a 0,84).

b) Alteraciones en la neuroimagen: no se ha identificado ningún estudio con FB que evalúe este resultado específicamente.

c) Alteraciones en el examen clínico: asumiendo que el alta de los pacientes se produce en el periodo neonatal (este dato no es posible asegurarlo del artículo), no se encuentran diferencias en el artículo de Singh 2005.

Calidad
baja
5.5.2.3.7. Desenlace supervivencia intacta

Singh 2005 no encuentra diferencias entre ambos grupos a la edad de 3 meses (14/20 vs frente a 8/17, p = 0,15).

Calidad
baja
5.5.2.3.8. Desenlace coste efectividad

No se ha identificado ningún estudio con FB que evalúe este resultado específicamente.

5.5.2.3.9. Desenlace efectos adversos

En el estudio de Singh 2005 no hay efectos adversos asociados al FB (se estudió exclusivamente la necesidad de ventilación y la disfunción multiorgánica).

Calidad
baja

5.5.2.4. Otros tratamientos farmacológicos

No se han encontrado artículos que respondan a la pregunta formulada para otros tratamientos farmacológico, incluidos el topiramato y el xenon.

5.5.3. De la evidencia a la recomendación

5.5.3.1. Calidad de evidencia

La administración de ALO en las primeras 6 horas de vida en el RN con EHI moderada–grave podría disminuir el desenlace combinado de muerte o discapacidad grave en el grupo de RN con EHI moderada.

Se ha puntuado la calidad de esta evidencia como baja, por la inclusión de pacientes con EHI leve en algunos estudios o exclusivamente graves en otro, además de las diferencias en el tiempo de seguimiento. El número de pacientes no es alto y la potencia estadística es del 18%. Además, la tendencia señalada para el grupo de EHI moderada incluye casos leves, y es un estudio post-hoc, con las limitaciones que ello conlleva106-110.

Calidad
baja

La administración de altas dosis de EPO (2500 U/kg) en las primeras 6 horas de vida parece reducir la incidencia de convulsiones neonatales y mejorar el neurodesarrollo a corto plazo, sin efectos adversos de consideración en el grupo de RN con EHI leve-moderada110.

La calidad se ha calificado como «baja» por el seguimiento corto y la evaluación utilizada, que no está bien definida con un test de cribado a los 6 meses, así como el número de pacientes incluido en cada brazo, que es escaso. Se incluyen además pacientes con EHI leve.

Calidad
baja

La administración de EPO en las primeras 48 horas de vida no reduce la mortalidad aislada, aunque sí la combinación de muerte o discapacidad grave a largo plazo, independientemente de la dosis utilizada (300 U/kg frente a 500 U/kg), sin efectos adversos de consideración en el grupo de RN con EHI moderada–grave, sobre todo en los últimos111.

La calidad se ha calificado como moderada, dado que es un ensayo clínico bien diseñado, con un número aceptable de pacientes, aunque, cara a la recomendación sobre EPO, es importante que la administración se produzca en las primeras 48 horas. Se mantiene la calidad moderada, pero el valor del RR roza el 1 (0,94). El análisis separando el grupo con EHI grave del grupo con EHI moderada fue un análisis post-hoc, y por tanto no fue tenido en cuenta.

Calidad
moderada

La administración de FB en las primeras 6 horas de vida en el RN con EHI moderada–grave no parece reducir la muerte o discapacidad a corto plazo, aunque podría reducir el número de convulsiones neonatales114.

La calidad se ha mantenido en baja, porque aunque el RR es de 0,2 para el desenlace de morbilidad neonatal (convulsiones neonatales), el diagnóstico de convulsiones se hace desde la clínica y, además, el grupo control también recibió el tratamiento de estudio (FB) en la evolución. Por otro lado, el seguimiento sólo llega a los 3 meses. Pueden existir dudas sobre la muerte neonatal en la EHI moderada-grave, porque aunque es un post-hoc, el RR es muy fuerte, con 0,21 (0,05-0,87) p = 0,01.

Calidad
baja

5.5.3.2. Balance beneficio-riesgo

Los estudios realizados no son suficientes para establecer un balance favorable a la administración de ALO, ante la falta de mayor evidencia de ausencia de efectos adversos y beneficios más claros.

Los estudios realizados con EPO muestran una seguridad razonable ante la ausencia de efectos adversos y, aunque son necesarios más ECA, parece haber cierta evidencia del beneficio de su utilización, si bien es bastantes horas después de la ventana terapéutica.

La insuficiente evidencia del beneficio del FB no justifica su administración, a pesar de que los riesgos no son aparentemente importantes.

Quizás el balance beneficio-riesgo deba ser valorado de forma diferente para el grupo con EHI moderada que para el grave. En los RN con EHI grave, los beneficios del tratamiento farmacológico podrían superar a los riesgos de un neurodesarrollo muy patológico; sin embargo, si ya hay poca evidencia en general, todavía la hay menos para este subgrupo (EHI grave). Es el grupo de RN con EHI moderada en el que se encuentra algo más de evidencia de beneficio, pero a la vez es el grupo dónde la evolución es más incierta y cuyo balance riesgo-beneficio resulta más difícil en la actualidad, ante la falta de más evidencia.

Es por ello que para el tratamiento con EPO, aunque no es posible establecer una recomendación, teniendo en cuenta el balance de riesgos–beneficios, después de informar adecuadamente a los padres, se podría considerar si no ha sido posible iniciar la hipotermia en la ventana terapéutica, dado el alto riesgo de secuelas, sobre todo en el caso de la EHI grave, y administrar tratamiento con EPO dentro de las primeras 48 horas de vida. El estudio de Elmahdy utiliza dosis más altas, que pudieran alcanzar dosis neuroprotectoras más terapéuticas, según los estudios preclínicos, si bien en su estudio no incluye a RN con EHI grave; además, sólo el estudio de Zhu ha demostrado un beneficio en la muerte/discapacidad a los 18 meses. Este balance riesgo-beneficio resulta más difícil de establecer en el caso de la EHI moderada.

5.5.3.3. Costes y usos de recursos

Los costes de los tratamientos farmacológicos presentados son claramente inferiores a los costes que supone el fallecimiento o la discapacidad a largo plazo de estos pacientes, si bien estos aspectos no han sido evaluados en ningún estudio.

No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúen específicamente estos tratamientos farmacológicos.

5.5.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No se han considerado los valores y las preferencias de los pacientes para dirigir la fuerza de las recomendaciones.

5.5.4. Decisión final sobre la fuerza (fuerte o débil) y la dirección (a favor o en contra) de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

La evidencia científica actual no muestra beneficios de la administración de ALO o FB en las primeras 6 horas de vida en niños con EHI106, 110, 113. La administración de EPO sí que ha mostrado beneficios en algún estudio a corto plazo111, 112, pero faltan datos a más largo plazo. Los periodos de administración y las dosis, además, no son homogéneas entre los estudios. No se ha realizado hasta el momento actual evaluaciones de coste efectividad con los fármacos descritos en esta pregunta. No se conoce la opinión de los padres a este respecto.

5.5.5. Resumen de la evidencia

Calidad
baja
La administración de ALO en las primeras 6 horas de vida en el RN con EHI moderada–grave no disminuye la tasa de muerte aislada o la combinada muerte o discapacidad grave, si bien pudiera existir una reducción de ambos desenlaces en el grupo de RN con EHI moderada107-111.
Calidad
baja
La administración de altas dosis de EPO (2500 U/kg) en el RN con EHI leve-moderada en las primeras 6 horas de vida reduce la incidencia de convulsiones neonatales y mejora el neurodesarrollo a corto plazo113.
Calidad
moderada
La administración de EPO en las primeras 48 horas de vida no reduce la mortalidad aislada en el RN con EHI moderada-grave, aunque sí la combinación de muerte o discapacidad grave a largo plazo, independientemente de la dosis utilizada (300 U/kg frente a 500 U/kg)112.
Calidad
baja
La administración de FB en las primeras 6 horas de vida en el RN con EHI moderada-grave no reduce la muerte o discapacidad a corto plazo, aunque podría reducir el número de convulsiones neonatales114.

5.5.6. Recomendaciones

En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI moderada o grave, se sugiere no usar alopurinol en las primeras 6 horas de vida, para reducir la muerte o la discapacidad a corto o medio plazo.
Débil En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI moderada o grave, se sugiere no usar fenobarbital en las primeras 6 horas de vida, para reducir la muerte o la discapacidad a corto o medio plazo.

5.5.7. Implicaciones para la investigación

Son necesarios ECA multicéntricos controlados y aleatorizados, ciegos, que permitan determinar el efecto de los distintos fármacos sobre la mortalidad y el neurodesarrollo a largo plazo en RN con EHI moderada y grave. Estos ensayos, en cualquier caso, deberían realizarse en conjunción con el tratamiento con hipotermia.

En los tratamientos analizados en esta guía, estaría justificado hacer ECAs con más pacientes, dado que son tratamientos cuya eficacia biológica ha sido demostrada en estudios preclínicos y experimentales de animales, y existe cierta evidencia de beneficio en otros grupos de pacientes neonatales.

Dado el elevado número de tratamientos que podrían ser utilizados como terapia coadyuvante con la hipotermia, es necesario establecer una secuencia ordenada a partir de ensayos experimentales que permita seleccionar de la forma más eficiente posible aquellos con más probabilidad de éxito en las últimas fases de los ECA. En este sentido, sería deseable una red multinacional que coordinara los potenciales ensayos terapéuticos y que difundiera aquellos tratamientos que no han sido exitosos en las fases más iniciales de su aplicación para ganar en eficiencia.

La utilización de criterios de inclusión sencillos, con pautas homogéneas de administración de los tratamientos y evaluaciones de la discapacidad con pruebas similares, facilitaría la comparación de resultados en futuros MA. Los RN con EHI moderada o grave serían los candidatos a participar en estos ECA ante la evidencia existente que la hipotermia terapéutica es beneficiosa en este grupo de pacientes. Dadas las limitaciones existentes por la estrecha «ventana terapéutica» en este grupo de niños, por debajo de las 6 horas después del nacimiento, sería recomendable establecer estrategias que permitan informar a los padres antenatalmente sobre la posibilidad de aplicar estas terapias en el caso de ser necesario.

5.6. ¿La combinación de hipotermia con otros tratamientos farmacológicos como el topiramato, EPO, alopurinol o xenon reduce el riesgo de muerte o discapacidad a los 18-24 meses en el RN con EHI moderada o grave frente al tratamiento sólo con hipotermia de estos pacientes?

5.6.1. Introducción

Como ya señalábamos en la pregunta anterior, la combinación de distintas terapias con el tratamiento con hipotermia puede mejorar los resultados obtenidos con ella en niños con EHI perinatal. A la hora de valorar la posible toxicidad de estos fármacos, debemos considerar que la hipotermia puede modificar la excreción de numerosos fármacos y sus metabolitos.

5.6.2. Desenlaces

Se han encontrado solamente dos estudios que contestan al desenlace »efectos adversos«, evaluados en el periodo neonatal. Uno para el topiramato114 y otro para la EPO115.

Filippi 2010114. En este estudio se incluyen 27 casos (entre 2007-2009) que reciben tratamiento con topiramato (TP) e hipotermia (HT) y 27 con sólo hipotermia (grupo histórico entre 2004-2007). Ambos grupos reciben HT y establecen dos subgrupos, uno con enfriamiento entre 32-34°C y en otro entre 30-33°C. Los casos reciben TP entre 3-5 mg/k/dosis/día en dos pautas diferentes (5-3-3 mg/k o 5-5-5 mg/k). La primera dosis se administra en las primeras 6 horas de vida. Los pacientes se distribuyen de la siguiente forma: 15 (HT 30-33°C), 12 (HT 32-34°C), 10 (HT 30-33°C + TP 5-5-5), 1 (HT 30-33°C + TP 5-3-3), 6 (HT 32-34°C + TP 5-5-5), 10 (HT 32-34°C + TP 5-3-3).

Wu YV 2012115. Es un ensayo clínico en fase I sobre EPO, no ciego con escalada de dosis que incluye a 24 pacientes. La primera dosis la reciben en las primeras 24 horas. Las siguientes cada 48 h hasta un máximo de 6 dosis. Sólo el 38% reciben las 6 dosis. Los pacientes se distribuyen de la siguiente forma: 3 casos (250 U/kg/dosis), 6 casos (500 U/kg/dosis), 7 casos (1.000 U/kg/dosis), 8 casos (2.500 U/kg/dosis).

En ambos grupos pudieron haberse incluido pacientes con EHI leve.

5.6.2.1. Desenlace muerte neonatal

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente. En el estudio de seguridad para el TP114 no hubo más muertes en el grupo que recibió TP y en el de la EPOb115 no hubo muertes asociadas al tratamiento.

5.6.2.2. Desenlace muerte en los primeros dos años de vida

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.3. Desenlace muerte o discapacidad grave

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.4. Desenlace parálisis cerebral grave / discapacidad grave

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.5. Desenlace parálisis cerebral grave

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.6. Morbilidad neonatal

a) Convulsiones neonatales: no se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

b) Alteraciones en la neuroimagen: el estudio del TP115 no encuentra diferencias en las lesiones en la RM entre el grupo tratado con TP frente al no tratado.

Calidad
muy baja

5.6.2.7. Desenlace supervivencia intacta

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.8. Desenlace coste efectividad

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.6.2.9. Desenlace efectos adversos

No se ha encontrado mayor incidencia de efectos adversos en los dos estudios de seguridad para el TP y la EPO114.

Calidad
muy baja

No se ha encontrado mayor incidencia de efectos adversos en los dos estudios de seguridad para el TP y la EPO115.

Calidad
baja

5.6.3. De la evidencia a la recomendación

5.6.3.1. Calidad de la evidencia

No se han encontrado estudios que evalúen los desenlaces establecidos para esta pregunta, salvo para los efectos adversos en el periodo neonatal.

No hay un aumento de la incidencia de efectos adversos con la administración del fármaco topiramato junto con hipotermia frente a la utilización de hipotermia sola.

Se ha calificado como «muy baja» la calidad de la evidencia del desenlace de los efectos adversos para el fármaco topiramato, dado que sólo hay un estudio (Filippi 2010114), de cohortes, con un grupo de control que es histórico, en el que además se establecen numerosos subgrupos en las dosis utilizadas, con un grupo de pacientes escaso en ellos. Los rangos de temperatura utilizados en el grupo control y en el grupo de tratamiento con TP se superponen entre sí (30-33°C frente a 32-34°C) y son poco extrapolables a la práctica clínica en la actualidad, ya que el rango diana es 33-34°C. Además, puede haber incluido pacientes con EHI menos grave, como por ejemplo EHI leve.

Calidad
muy baja

Se ha calificado como «baja» la calidad de la evidencia del desenlace para el fármaco EPO porque sólo hay un artículo (Wu 2012115). Además, aunque es un artículo bien diseñado, el número de pacientes no es amplio, sólo 9 de los 24 reciben las 6 dosis establecidas, y la primera dosis se administra en un periodo de tiempo amplio (24 horas de vida), junto con la hipotermia, que se inicia entre la hora y 18 horas de vida. Excluye además algunos niños con EEGa gravemente alterado o niños con EEG normal en voltaje que podrían presentar clínica de EHI moderada.

Calidad
baja

5.6.3.2. Balance beneficio-riesgo

Los estudios realizados no permiten establecer un balance favorable a la administración de algún tratamiento de forma coadyuvante con la hipotermia terapéutica para disminuir la muerte o discapacidad en los RN con EHI moderada-grave. Su número y calidad son también muy limitados para establecer su carácter seguro en esta población de niños, si bien los dos estudios mostrados114, 115 señalan que son seguros.

5.6.3.3. Costes y usos de recursos

Los costes de los tratamientos farmacológicos presentados son claramente inferiores a los costes que suponen el fallecimiento o la discapacidad a largo plazo de estos pacientes, si bien estos aspectos no han sido evaluados en ningún estudio de forma específica.

5.6.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No se han considerado los valores y las preferencias de los pacientes para dirigir la fuerza de las recomendaciones.

5.6.4. Decisión final sobre la fuerza (fuerte o débil) y la dirección (a favor o en contra) de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

No se han encontrado estudios que evalúen los desenlaces establecidos para esta pregunta, salvo para los efectos adversos en el periodo neonatal. Existen diversos ensayos clínicos en curso con distintos fármacos. No se ha realizado hasta el momento actual estudios de coste efectividad con los fármacos descritos en esta pregunta. No se conoce la opinión de los padres a este respecto.

5.6.5. Resumen de la evidencia

Calidad
muy baja
No existen diferencias entre los efectos adversos de los niños con EHI tratados con hipotermia y TP o EPO frente a los no tratados con estos fármacos114, 115.
Calidad
baja
No hay diferencias en los hallazgos en las pruebas de imagen de niños tratados con hipotermia y TP frente a los tratados sólo con hipotermia114, 115.

5.6.6. Recomendaciones

En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal moderada o grave se sugiere en el momento actual no usar ningún tratamiento farmacológico de forma coadyuvante con el tratamiento con hipotermia, para reducir la muerte o la discapacidad.

5.6.7. Implicaciones para la investigación

Son necesarios ensayos clínicos multicéntricos, controlados, aleatorizados, ciegos y con una potencia suficiente para dilucidar el efecto de los distintos fármacos de forma concomitante con el tratamiento con hipotermia sobre la mortalidad y el neurodesarrollo a largo plazo en recién nacidos con EHI moderada y grave.

Existen algunos tratamientos cuya eficacia biológica ha sido demostrada en estudios preclínicos y experimentales de animales y existe cierta evidencia de beneficio en otros grupos de pacientes neonatales, por lo que sería deseable su inclusión en estudios de farmacocinética y seguridad. De la misma forma, tratamientos como la EPO o topiramato, que apuntan evidencia de seguridad, son potenciales candidatos para ser incluidos en ensayos multicéntricos que determinen desenlaces de muerte y discapacidad a largo plazo.

Dado el elevado número de tratamientos que podrían ser utilizados como terapia coadyuvante con la hipotermia, es necesario establecer una secuencia ordenada a partir de ensayos experimentales en el laboratorio y en animales que permita seleccionar de la forma más eficiente posible aquellos con más probabilidad de éxito en las últimas fases de los ensayos clínicos. En este sentido, sería deseable una red que coordinara los potenciales ensayos terapéuticos y que difundiera aquellos tratamientos que no han sido exitosos en las fases más iniciales de su aplicación, para ganar en eficiencia.

La utilización de criterios de inclusión sencillos, con pautas homogéneas de administración de los tratamientos y evaluaciones con test de la discapacidad similares facilitaría la comparación de resultados en futuros metanálisis. Los RN con EHI moderada o grave serían los candidatos a participar en estos ensayos, ante la evidencia existente que la hipotermia terapéutica es beneficiosa en este grupo de pacientes. Dadas las limitaciones existentes por la estrecha «ventana terapéutica» en este grupo de niños, por debajo de las 6 horas después del nacimiento, sería recomendable establecer estrategias que permitan informar a los padres antenatalmente sobre la posibilidad de aplicar estas terapias en el caso de ser necesario.

5.7. ¿El tratamiento de las crisis eléctricas en los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI perinatal tratados y no tratados con hipotermia terapéutica influye en el riesgo de muerte o discapacidad a los 18-24 meses?

5.7.1. Introducción

Las convulsiones electrográficas son frecuentes en neonatos con EHI y su tratamiento es controvertido. Existe un impacto potencial de que dichas crisis subclínicas conlleven un peor desenlace en términos de muerte o discapacidad moderada-grave o epilepsia durante el desarrollo.

Para responder a esta pregunta se seleccionaron 4 artículos. Tres no consideraron la hipotermia como terapia neuroprotectora en los RN con EHI, por lo que no se respondería de manera directa a la pregunta (Evans 2007116, Van Rooij 2010117 y Singh 2005113). El cuarto estudio sí respondió de manera directa a la pregunta (Wusthoff 2010118).

5.7.2. Desenlaces

5.7.2.1. Mortalidad o discapacidad grave

Evans DJ116 realizó una RS evaluando el efecto del tratamiento con anticonvulsivantes en niños con asfixia perinatal sobre las variables muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico a los 12 meses o más (combinación de parálisis cerebral, retraso del desarrollo (CI<70), ceguera). Esta RS incluyó 7 estudios aleatorizados y controlados. No se registraron diferencias significativas en las tasas de discapacidad grave del desarrollo neurológico, entre los grupos experimentales y de control (Goldberg 1986, Ruth 1991, Hall 1998) (RR típico 0,61; IC 95% 0,30 a 1,22). Sólo un estudio incluido en la revisión (Hall 1998) encontró una reducción significativa del riesgo relativo del resultado combinado de discapacidad grave del desarrollo neurológico o muerte en el grupo tratado con fenobarbital (RR 0,30; IC del 95%: 0,10 a 0,93). El metanálisis, que combinó los resultados de estos tres estudios, tampoco reveló diferencias significativas en el riesgo del resultado combinado de muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico (RR 0,78; IC del 95%: 0,49 a 1,23).

No obstante, todos los estudios incluidos tenía insuficiencias metodológicas, como: escaso tamaño muestral, pérdidas significativas posteriores a la asignación al azar (23% en Hall, 13% en Kuzemko, 3% en Goldberg), posibles sesgo de intervención concomitante y evaluación de resultados sin cegamiento, por lo que la validez de estos resultados es limitada.

Calidad
baja

5.7.2.2. Mortalidad

Sólo un estudio prospectivo ha examinado indirectamente esta cuestión, al ser su objetivo dilucidar la incidencia y el momento de las convulsiones en neonatos a término consecutivos con EHI que reciben hipotermia corporal total (Wusthoff 2011118). Este estudio incluyó solo 26 pacientes, 18 de los cuales (69,2%) recibieron drogas antiepilépticas. El pequeño tamaño muestral no permitió conocer si la presencia de convulsiones agrava el riesgo de muerte.

Calidad
muy baja

La RS (Evans DJ116), que incluía 7 ECA en RN mayores de 37 semanas de edad gestacional con asfixia perinatal, no encontró diferencias significativas entre las tasas de mortalidad de los grupos experimentales y de control en los cinco estudios que compararon barbitúricos con el tratamiento estándar: RR 1,13; IC 95% 0,59 a 2,17 (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh 2004; Vargas-Origel 2004).

Calidad
baja

El ECA de Singh D113 refiere que la administración de fenobarbital durante las primeras 6 h de vida en pacientes asfícticos no reduce la mortalidad al alta (5/20 frente a 3/15, RR = 1,33 (0,36 a 4,92 IC 95%).

Calidad
baja

En el estudio de Van Rooij117 se aleatorizaron los pacientes en dos grupos: A, RN con crisis clínicas y subclínicas (n = 19) y B, RN con crisis clínicas (n = 14). La mortalidad fue menor en el grupo A que en el grupo B. En el A, 13 de 19 pacientes sobrevivieron y 6 fallecieron en el periodo neonatal (32%). En el grupo B, 7 de 14 sobrevivieron y 7 pacientes fallecieron en el periodo neonatal (50%). El RR de fallecer en el grupo A fue 0,63 (0,27 a 1,47). No obstante, de este estudio no puede extraerse resultados crudos exclusivamente para crisis eléctricas.

Calidad
baja

5.7.2.3. Parálisis cerebral

No se ha identificado ningún estudio que evalúe este resultado específicamente.

5.7.2.4. Discapacidad moderada grave

En la RS de Evans DJ116 tampoco se registraron diferencias significativas en las tasas de discapacidad grave del desarrollo neurológico entre los grupos experimentales y control: RR típico 0,61; IC 95%: 0,30 a 1,22 (Goldberg 1986; Ruth 1991; Hall 1998). Como señalábamos anteriormente, sólo el estudio de Hall 1998 mostró una disminución del desenlace combinado de muerte o discapacidad.

Calidad
baja

El segundo ECA de baja calidad, es un estudio aleatorizado, controlado de Singh113 con el objetivo de determinar si la administración de fenobarbital en las primeras 6 horas de vida en RN = 34 semanas con EHI disminuye los resultados adversos. Para ello se administró fenobarbital 20mg/kg IV a 25 RN con convulsiones clínicas. Grupo control de 20 pacientes. Define «discapacidad» como: alteración neurológica al alta (tono anormal, función cortical alterada y anomalías neonatales persistentes en los reflejos). Los resultados muestran una reducción del desenlace de discapacidad de 6/20 (30%) en el grupo de tratamiento frente a 9/17 (53%) en el grupo control: RR 0,57 (IC 95% 0,25- 1,27).

Calidad
baja

5.7.2.5. Convulsiones clínicas o eléctricas

El único estudio que incluye como tratamiento la hipotermia en los pacientes con EHI moderada-grave es el estudio prospectivo no aleatorizado de Wusthoff CJ118. Este estudio determina la incidencia y el momento de aparición de las crisis eléctricas detectadas mediante EEG convencional (inicio 9,1±5.75 horas). Incluye una muestra representativa pequeña (n = 26). Se trataron 18 pacientes con antiepilépticos (69,2%) durante la hipotermia y se administró fenobarbital a 10 (38,5%) por sospecha de convulsiones clínicas antes de monitorizar a los pacientes con EEG. De estos 10, 7 tenían crisis eléctricas. Se detectaron crisis eléctricas en 17 (65,4%) pacientes y electro-clínicas en 9 (34,6%). En 4 (15,4%) se apreció estado epiléptico. Encontraron que 65% RN a término tenían crisis eléctricas durante o inmediatamente después del tratamiento. Concluyen que la hipotermia no afecta en la incidencia de aparición de convulsiones, ya que su incidencia en esta cohorte coincide con la descrita en la literatura del 22-64% en niños no tratados con hipotermia (Murray DM 2006; Shankaran 2005; Gluckman PD 2005). Dado el escaso tamaño muestral no se pudo apreciar si existía una correlación entre la presencia de crisis y lesión cerebral en la RNM.

Calidad
baja

La RS de Evans DJ116 valora el control de las crisis convulsivas como desenlace secundario, dos estudios compararon el fenobarbital vs control e informaron de las tasas de crisis convulsivas durante el periodo neonatal (Hall 1998; Vargas-Origel 2004); ninguno de ellos encontró diferencias significativas en las tasas. Goldberg 1986 comparó tiopental vs control e informó de: A) la proporción de RN que sufrieron crisis convulsivas durante los tres primeros días de vida, y B) a los tres días de vida. No se apreciaron diferencias significativas (RR = 1,03; IC del 95% 0,74 a 1,44 y RR = 1,06; IC del 95% 0,40 a 2,77, respectivamente). Vela 1987 al comparar fenobarbital con fenitoína refirió tasas similares de crisis convulsivas durante la primera semana. Kuzemko 1972 no encontró diferencias significativas en la proporción de niños que sufrieron crisis convulsivas después de los tres días de vida en los neonatos tratados con hidrato de cloral o con diazepam después del nacimiento. Todos estos estudios tienen un tamaño muestral muy pequeño (menor de 40 pacientes).

De los estudios incluidos en la RS, sólo Hall 1998 realizó una adecuada ocultación de la asignación, y ningún estudio utilizó un placebo. Sólo los estudios de Vela 1987 y Kuzemko 1972 fueron cegados. En los cinco estudios que no cegaron al cuidador existe el sesgo potencial asociado a las intervenciones concomitantes (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh 2004 y Vargas-Origel 2004).

Calidad
baja

Van Rooij117 analizó el efecto del tratamiento (reducción de la duración de las crisis y disminución del daño cerebral en RNM a los 4-10 días) sobre las crisis subclínicas detectadas mediante aEEG en RN mayores de 37 semanas con EHI diagnosticada según criterios de Sarnat y Sarnat. Los pacientes no fueron tratados con hipotermia y se aleatorizaron en dos grupos, A (19 RN con crisis clínicas y subclínicas) y B (14 RN con crisis clínicas). Se inició el tratamiento según el protocolo: 1° fenobarbital, 2° midazolam, 3° lidocaína, 4° clonazepam, 5° piridoxina, 6° otros, si bien entre 2003-2005 la lidocaína fue el tratamiento de elección de segunda línea. De los 33 RN incluidos, 26 (78%) recibieron tratamiento con midazolam como 2ª línea. En el grupo A, 11 (58%) tenían EHI moderada y 8 (42%) grave. En el grupo B, 7 (50%) tuvieron EHI moderada y 7 (50%) grave. Las pérdidas fueron del 7%. Aunque la duración (media±DE) de las crisis fue menor en el grupo A (196±340 min) respecto del B (503±1.084 min), no fue estadísticamente significativa. La duración de las crisis fue mayor en los pacientes que presentaron EHI grave frente a EHI moderada, pero sin significación estadística. Un estado epiléptico estuvo presente en 12/19 (63%) pacientes del grupo A y en 10/14 (71%) del grupo B. El número total de fármacos antiepilépticos <3 en el grupo A fue de 5/19 (26%) y en el grupo B de 7/14 (50%). El número de pacientes con = 3 fármacos en el grupo A fue 14/19 (74%) y en el grupo B, 7/14 (50%). No hubo significación estadística. Aunque los pacientes que tenían mayor gravedad de EHI presentaron una mayor duración de las crisis, las diferencias no fueron significativas. Se realizó una RMN en 26 pacientes (79%), 15 en el grupo A y 11 en el grupo B, a los 4-10 días de vida. La gravedad del daño en RMN fue establecida mediante un escore que puntuaba el daño en GB, BPCI, SB (puntuación mínima 0; máxima 11). En ambos grupos la media fue de 4; RR 1,36 (0,79 a 2,35).

Concluyen que hay una tendencia a la reducción de la duración de las crisis (clínicas y subclínicas detectadas con EEGa) cuando son tratadas. A pesar de sus datos, sugieren que la detección precoz de las crisis eléctricas y clínicas y su tratamiento precoz disminuirían el daño cerebral.

Calidad
baja

El segundo ECA (Singh113) es un estudio aleatorizado, controlado, en el que el diagnóstico de convulsión fue clínico. Como segundo desenlace valoran la presencia de convulsiones 2 (8%) frente a 8 (40%); RR = 0,20; IC 95% 0,05 a 0,84; OR = 0,13; IC 95% 0,01 a 0,83. También las valoraron en el subgrupo de EHI moderada-grave: 2 (10%) frente a 8 (47%); RR = 0,21 [0,05 a 0,87]. En este estudio la administración de fenobarbital las primeras 6 h de vida en pacientes asfícticos disminuye la incidencia de convulsiones.

Calidad
baja

5.7.3. De la evidencia a la recomendación

5.7.3.1. Calidad de la evidencia113, 116-118

Calidad
baja
Mortalidad, discapacidad o muerte/discapacidad. Se ha disminuido la calidad de la evidencia por inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión y el riesgo de sesgo.
Calidad
baja
Convulsiones. Se ha disminuido la calidad de la evidencia por inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión y el riesgo de sesgo.

5.7.3.2. Balance entre beneficios y riesgos

En la RS de Evans DJ 2007, el estudio de Ruth 1991 reflejó que no hubo diferencias significativas en el cociente intelectual de los supervivientes a los seis años de edad, entre los que habían sido tratados con fenobarbital o control durante el periodo neonatal. Singh 2004 declaró que no se observaron efectos secundarios del fenobarbital (hipotensión, depresión respiratoria o somnolencia excesiva) durante el estudio. Goldberg 1986 informó sobre un aumento del riesgo relativo de hipotensión neonatal, que requirió el apoyo de fármacos inotrópicos, asociado con el tratamiento con tiopental, aunque este aumento no fue significativo (RR = 1,76; IC 95%: 0,98 a 3,16).
Los beneficios descritos sobre la duración de las crisis y a corto plazo son mayores que los riesgos posibles de determinados fármacos anticonvulsivantes (hipotensión arterial no significativamente mayor en tratados frente a no tratados, no disminución del cociente intelectual en seguimiento de pacientes tratados con fenobarbital).

5.7.3.3. Costes y uso de recursos

Los fármacos anticonvulsivantes empleados en la práctica clínica habitual (Fenobarbital, Midazolam, Lidocaína) tienen un coste bajo. La monitorización eléctrica de las crisis convulsivas requiere de un aparataje relativamente barato (aEEG), que, sin embargo, suele estar disponible en las UCI neonatales. No se ha considerado el que coste sea determinante en la toma de decisión para esta pregunta.
No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúe específicamente esta intervención terapéutica en el contexto de la pregunta clínica.

5.7.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No se ha encontrado información específica sobre los valores de los padres a este respecto.

5.7.4. Decisión final sobre la fuerza (fuerte o débil) y la dirección (a favor o en contra) de la recomendación

Aspectos que ha determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

La evidencia científica actual muestra que el empleo sistemático de fármacos anticonvulsivantes en niños con EHI con crisis eléctricas no afecta a la mortalidad ni al riesgo de discapacidad moderada/grave posterior. El empleo de estos fármacos parece acortar la duración de las crisis. Existe un escaso número de pacientes evaluados y la calidad de los estudios es baja. No existe evidencia del efecto de estos fármacos en niños tratados con hipotermia.

5.7.5. Resumen de la evidencia

Calidad
baja
En RN con EHI no tratados con hipotermia, la administración de anticonvulsivantes no afecta a la mortalidad o a la discapacidad moderada grave113, 116, 117.
Calidad
baja
En RN con EHI no tratados con hipotermia, el tratamiento de las crisis eléctricas disminuye su duración y se desconoce si esto podría relacionarse con menor daño a largo plazo118.

5.7.6. Recomendaciones

Débil En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI no tratados con hipotermia terapéutica, ante la presencia de crisis eléctricas, se sugiere administrar fármacos anticonvulsivantes.
En los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI significativa tratados con hipotermia terapéutica, se sugiere administrar fármacos anticonvulsivantes si existen crisis eléctricas mantenidas.

5.7.7. Implicaciones para la investigación

Se precisan estudios aleatorizados, controlados, enmascarados adecuadamente y con una adecuada potencia (tamaño muestral) que examinen si el tratamiento de las crisis eléctricas tiene un impacto beneficioso o no sobre la morbimortalidad neurológica en neonatos con EHI en tratamiento con hipotermia.

5.8. ¿La sedación con derivados opioides en el recién nacido con EHI (con o sin hipotermia) disminuye el riesgo de muerte o discapacidad a los 18-24 meses?

5.8.1. Introducción

La inducción y el mantenimiento del neonato con EHI en hipotermia pueden producir estrés o disconfort, lo que implica que es un imperativo ético aliviarlo. De aquí que la mayoría de directrices internacionales recomienden la sedoanalgesia en estos recién nacidos (Azzopardi 200934; Hoehn 2008119). Se ha evidenciado en modelos animales que el estrés y/o dolor pueden contrarrestar los beneficios neuroprotectores de la hipotermia y que estos fármacos parecen tener propiedades neuroprotectoras, pero no se ha evidenciado en recién nacidos.

Para responder a esta pregunta se seleccionaron dos artículos: el primero es un ECA (Simbruner 201037) que responde a la pregunta seleccionada de forma indirecta; y el segundo artículo (Ángeles 2005120) es un estudio no aleatorizado, retrospectivo, de baja calidad, donde no se aplica la hipotermia como tratamiento terapeútico.

5.8.2. Desenlaces

5.8.2.1. Muerte o discapacidad grave

El ECA europeo de Simbruner 201037 evaluó la eficacia de la hipotermia versus la normotermia. Como primer resultado consideraron muerte o discapacidad grave a los 18-21 meses (déficit de 3 sobre 5 de Palisano o cociente de desarrollo <2 DE o déficit visual cortical grave). El RAR fue de 31,8% (IC 95% 15,2% a 48,4%); la RRR 38,4% (IC 95% 18,4% a 58,5%) y el ORa (ajustado por gravedad de EHI): 0,21 (IC 95% 0,09 a 0,54); y un NNT de 4 (IC 95% 3 a 9). En cuanto a la muerte o discapacidad grave a los 18-21 meses en niños con EHI grave, el ORa (ajustado por gravedad de EHI) fue de 0,17 (IC 95% 0,05 a 0,57). El riesgo basal o riesgo de muerte o discapacidad grave en el grupo control fue del 83% (en niños con EHI graves del 90,7%).

En este ECA, ambos grupos de pacientes tratados o no con hipotermia recibieron morfina en infusión continua (0,1 mg/kg/4 horas) o fentanilo a dosis equivalente. Los autores argumentan que de forma indirecta la administración de estos sedonalgésicos podría haber disminuido el NNT en comparación con otros ECA de hipotermia (ver preguntas 3 y 4 de esta guía, donde se analiza el NNT de los diferentes ECA que evalúan el tratamiento con hipotermia en niños con EHI). Los autores no hacen referencia a la dosis administrada de fentanilo, al tiempo de administración de los opioides o si se administraron con otros fármacos. Las pérdidas fueron del 10%. También cabe destacar la presencia en la cohorte de un alto porcentaje de pacientes nacidos fuera de los centros participantes. Esto implica un alto riesgo basal y podría condicionar una sobreestimación del efecto (hipotermia) respecto a otros estudios, que, de esta forma, no estaría en relación con la sedación. Por último, no existe enmascaramiento en la intervención, aunque sí en la valoración del resultado.

Calidad
muy baja

Existe otro estudio no aleatorizado de Ángeles 2005120 que evalúa este aspecto. Se trata de un estudio retrospectivo que compara la clínica, neuroimagen (RMN) cerebral y resultados a largo plazo entre los 3 y 12 meses en RN asfícticos tratados con opioides frente a los no tratados. Es un estudio con una muestra pequeña y no utiliza hipotermia como tratamiento neuroprotector. En el estudio se incluyen 17 RN que recibieron opioides y 35 que no. Entre los RN que recibieron opioides se incluyen tanto fentanilo como morfina a diferentes dosis e intervalos (están especificadas por los autores, ver tabla resumen). Ningún RN recibió a la vez bolos y perfusión continua de opioides. Los resultados mostraron que los RN que recibieron opioides en la primera semana de vida tenían puntuaciones de RNM cerebral más bajas (menos evidencia de daño) en todas las regiones del cerebro comparado con los que no recibieron este tratamiento. Este hallazgo presentaba significación estadística en todas las zonas valoradas. En cuanto al seguimiento, los tratados tenían mejores resultados del PCPCS (Pediatric Cerebral Performance Category Scale) y en las evaluaciones neuromotoras que los no tratados. Estas medidas podrían ser una medida indirecta del desenlace de discapacidad grave incluido en esta pregunta. Como limitaciones, cabe señalar el tiempo de seguimiento corto y el escaso tamaño muestral. Además ninguno de los pacientes fue tratado con hipotermia.

Calidad
baja

5.8.2.2. Mortalidad

En el ECA de Simbruner 201037 el ORa (ajustado por gravedad de EHI) de muerte en los tratados con hipotermia fue de 0,48 (IC 95% 0,21 a 1,13). El riesgo de muerte en grupo control fue 57%. Nuevamente estos resultados son inferiores a los de otros ECA de hipotermia en los que no se empleó de manera sistemática la sedación en todos los pacientes.

Calidad
muy baja

5.8.2.3. Parálisis cerebral

En el ECA de Simbruner 201037 la OR (ajustada por gravedad de EHI) para parálisis cerebral discapacitante fue de 0,21 (IC 95% 0,06 a 0,67), con una tasa de parálisis cerebral discapacitante del 47,6% en el grupo control. Estos resultados son inferiores a los de otros ECA de hipotermia en los que no se empleó de manera sistemática la sedación en todos los pacientes Por otro lado, los resultados de Ángeles 2005 señalados previamente apoyan de forma indirecta el posible efecto beneficioso de la sedación sobre este desenlace.

Calidad
muy baja

5.8.2.4. Convulsiones

En el ECA de Simbruner 201037 un 27,4% de los pacientes en hipotermia (17/62) presentaron menos convulsiones clínicas comparado con los de normotermia 31/63 (49,2%), diferencia estadísticamente significativa. En cambio no hubo diferencias en el número de crisis eléctricas registradas en EEG convencional o en el EEG integrado por amplitud ni en el número de anticonvulsivantes administrados. La diferencia en convulsiones clínicas y por consiguiente en uso de anticonvulsivantes ha podido influir en los resultados (aunque es poco probable). Estos resultados son mejores que los observados en los otros ECA de hipotermia en los que no se empleó de manera sistemática la sedación en todos los pacientes.

Calidad
muy baja

5.8.3. De la evidencia a la recomendación

5.8.3.1. Calidad de la evidencia

Calidad
muy baja
La sedación con derivados opioides en RN con EHI moderada o grave tratados con hipotermia disminuye el riesgo de muerte o discapacidad grave. Es posible que la sedación aumente el efecto neuroprotector ejercido por la hipotermia37.
Calidad
baja
La sedación con opioides en RN con EHI disminuye el riesgo de daño cerebral en estos pacientes120.

5.8.3.2. Balance entre beneficios y riesgos

La sedación sistemática en niños con EHI moderada o grave podría interferir en la valoración clínica del grado de encefalopatía, ya que estos fármacos pueden disminuir el nivel de conciencia. También pueden producir depresión respiratoria, lo que puede suponer un problema en pacientes no intubados, quienes podrían requerir inicio de ventilación mecánica.

La dosis de estos fármacos por otro lado tampoco está bien definida. Muchos de ellos tienen una eliminación hepato renal que podría estar alterada en el paciente con fallo multiorgánico después de una agresión hipóxico-isquémica, y también debido a que la hipotermia puede influir en la farmacocinética y farmacodinámica de estos fármacos sedantes.

El enfriar a un paciente hasta 33-34°C sin sedación adecuada podría considerarse no ético por el malestar que esta intervención puede producir.

5.8.3.3. Costes y uso de recursos

El empleo de los derivados opioides más habituales en la práctica clínica habitual, como el fentanilo o la morfina, tienen un coste bajo. No es de esperar que esto influya en la toma de decisión clínica a la hora de emplear esta terapia en los recién nacidos con EHI.

No se han encontrado estudios de evaluación económica que evalúe específicamente esta intervención terapéutica en el contexto de la pregunta clínica.

5.8.3.4. Valores y preferencias de los pacientes

No se ha encontrado información específica sobre los valores de los padres a este respecto. Es de esperar que la sedación de su hijo fuera vivida por los padres como algo positivo, al trasladar un mayor confort. Por otro lado un exceso de sedación podría ser percibida por los padres como indicador de mayor gravedad.

5.8.4. Decisión final sobre la fuerza y la dirección de la recomendación

Aspectos que han determinado la dirección y fortaleza de la recomendación:

Existe una escasa evidencia científica sobre la eficacia del empleo rutinario de opioides en los RN con EHI120. Esta evidencia además es de carácter indirecto37. El empleo de opioides puede condicionar efectos secundarios, como depresión respiratoria en el paciente no intubado. Aún cuando no se ha demostrado que el enfriamiento del bebé con EHI conlleve estrés y discomfort, se aprecia en neonatos, niños y adultos sanos, por lo que es de esperar que también esté presente en neonatos con EHI. Aliviar el estrés y el malestar asociado al enfriamiento es un imperativo ético y es este el aspecto que ha pesado en nuestra recomendación.

La relación coste/beneficio es favorable. Se desconoce la opinión de los padres a este respecto.

5.8.5. Resumen de la evidencia

Calidad
baja
La sedación con opioides en RN con asfixia no tratados con hipotermia disminuye el riesgo de muerte o discapacidad grave120.
Calidad
muy baja
La sedación con derivados opioides en RN con asfixia tratados con hipotermia disminuye el riesgo de muerte, discapacidad grave o la combinación de ambas, así como la gravedad del daño apreciado mediante RM cerebral37.

5.8.6. Recomendaciones

Se sugiere la sedación rutinaria con derivados opioides, tipo morfina o fentanilo, en los RN de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas con EHI tratados con hipotermia para disminuir el estrés y el malestar asociado al enfriamiento corporal, así como posiblemente aumentar el efecto neuroprotector de la hipotermia.

5.8.7. Implicaciones para la investigación

Se necesitan más estudios que evalúen el estrés y malestar asociado a la hipotermia terapéutica, así como el impacto de ambos sobre la estabilidad fisiológica y la morbimortalidad neurológica. También es preciso conocer si el empleo de derivados opiodes de manera sistemática en niños con EHI tiene un efecto neuroprotector. Se recomienda que los estudios que evalúen la eficacia neuroprotectora de la hipotermia señalen esta variable y ajusten los resultados por esta variable.

arriba

Bibliografía del apartado 05


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Última actualización: julio 2017

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