3.4. Estrategias farmacológicas en la depresión resistente

No existe un acuerdo general sobre cuándo una depresión debe considerarse resistente. En el consenso de la Fundación Española de Psiquiatría y Salud Mental se habla de depresión resistente cuando un paciente no mejora tras el tratamiento con un fármaco de acción antidepresiva contrastada, en dosis terapéuticas y durante el tiempo adecuado⁹³. NICE la define como aquella cuyos síntomas se mantienen tras dos o más ensayos con antidepresivos y considera no respondedores en tratamiento agudo a aquellos pacientes que no responden a un único ensayo de tratamiento²⁵. Con criterios más restrictivos, otros autores definen depresión resistente como el fracaso en alcanzar la remisión tras un ensayo adecuado de tratamiento de tres clases de antidepresivos diferentes en dosis y tiempo adecuados⁸⁶, ⁸⁸.

En el estudio STAR*D⁹⁵, tras un primer tratamiento adecuado con citalopram remitieron únicamente el 27,5%, realizando posteriormente y de forma sucesiva tres tratamientos más en caso de intolerancia o fracaso terapéutico, obteniendo una tasa acumulada de remisión del 67%⁹⁴,⁹⁵. Esto parece indicar que las tasas de respuesta decrecen cuantos más ensayos terapéuticos se realizan, con lo que existe una gradación de la resistencia. Además, tras cuatro intentos sucesivos de tratamiento, hasta un 32% de los pacientes no han mejorado de forma satisfactoria.

Estas cifras indican que, en la práctica clínica, la resistencia es un hecho frecuente, por lo que es muy importante conocer las diferentes opciones terapéuticas que tenemos y los resultados que podemos esperar. En este capítulo, y por su relevancia clínica, consideraremos las opciones disponibles para aquellos pacientes que no responden ya desde el primer tratamiento.

Las diferentes estrategias farmacológicas a adoptar frente a un episodio depresivo resistente al tratamiento se pueden agrupar en las siguientes categorías:

Incremento de dosis

En una revisión sistemática⁹⁶ en la que se incluyeron estudios que analizaban, entre otras estrategias, el incremento de dosis de antidepresivos en pacientes con depresión resistente, se obtuvieron los siguientes resultados:

1. En aquellos pacientes tratados con 20 mg/día de fluoxetina durante 8 semanas que presentaron una respuesta parcial, no se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre incremento de dosis a 40-60 mg/día, combinación con desimipramina o potenciación con litio.
2. En 4 estudios en los que se analizó a eficacia del incremento de dosis de distintos ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina) en pacientes no respondedores a un primer ensayo de 3 semanas de tratamiento con ISRS a dosis medias, se observó que el incremento de dosis no mejoraba significativamente los resultados frente a su mantenimiento y que aumentaba la tasa de abandonos por efectos adversos. Sin embargo,hay datos que apuntan que en pacientes con depresión grave es necesario comenzar con dosis altas desde el inicio del tratamiento.
3. En otro estudio con pacientes no respondedores tras 6 semanas de tratamiento con sertralina a dosis de 100 mg/día, la tasa de respuesta tras 5 semanas más de tratamiento fue menor cuando se incrementaba la dosis a 200 mg que cuando se mantenía la dosis inicial o se potenciaba con 30 mg de mianserina.
4. El único antidepresivo heterocíclico estudiado en depresión resistente fue la maprotilina, y se obtuvieron datos desfavorables.

Cambio de antidepresivo

Un estudio comparativo de sertralina frente a imipramina en pacientes con depresión resistente no obtuvo suficientes pruebas para determinar si el cambio entre ambos fármacos favorecía la respuesta, reduciendo los síntomas depresivos, aunque el cambio a sertralina redujo el riesgo de abandono precoz⁹⁷.

De la misma forma, otro estudio comparó venlafaxina frente a paroxetina, obteniendo una diferencia significativa a favor de la venlafaxina en relación a la probabilidad de alcanzar una remisión⁹⁸.

Respecto al empleo de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), no existen datos de su empleo en depresión resistente por falta de estudios aleatorios. Únicamente hay indicios de respuesta en pacientes con depresión resistente con síntomas atípicos y en depresiones mayores y melancolía⁹⁹.

Tras no obtenerse respuesta terapéutica con citalopram no se observaron diferencias significativas con tres alternativas de tratamiento: venlafaxina, sertralina y bupropion95. Otro estudio tampoco mostró que la nortriptilina o mirtazapina mejorase las tasas de remisión tras dos tratamientos fallidos, el primero con citalopram y el segundo con aumento de su dosis o añadiendo bupropion¹⁰⁰.

Por último, un estudio comparó la tranilcipromida con la asociación de venlafaxina y mirtazapina tras el fracaso de tres tratamientos diferentes, sin observar diferencias en las tasas de remisión, aunque sí en las de abandono por intolerancia y eran menores con la combinación de venlafaxina y mirtazapina¹⁰¹.

Combinaciones de antidepresivos:

La revisión sistemática elaborada por NICE incluyó varios estudios en los que se comparaban los resultados de pacientes que tomaban dos antidepresivos frente a monoterapia a dosis estándar o a altas dosis²⁵. Las combinaciones fueron:

1. a) ISRS más mianserina vs ISRS.
2. b) varios antidepresivos más mirtazapina vs varios antidepresivos.
3. c) amitriptilina más moclobemida vs amitriptilina.
4. d) sertralina más mianserina vs altas dosis de sertralina.
5. e) fluoxetina más desimipramina vs altas dosis de fluoxetina.

Los datos clínicos obtenidos sobre una población mixta de pacientes arrojan alguna prueba de que la potenciación de un antidepresivo con otro parece mejorar los resultados de la respuesta, remisión y de la puntuación final de las escalas de evaluación utilizadas en comparación con un antidepresivo en monoterapia a dosis estándar, si bien los datos fueron insuficientes para dosis altas. Dado que la mayoría de los estudios usaron mianserina, los análisis están orientados hacia este fármaco. Por otra parte, existen datos de que la combinación de antidepresivos se asocia con mayores efectos adversos que un único antidepresivo (a dosis estándar o alta), aunque no pueden sacarse conclusiones sobre el número de pacientes que abandonaron pronto el tratamiento.

Por último, Dodd et al¹⁰² publicaron una revisión sistemática en el año 2005 en la que incluyeron siete estudios de pequeño tamaño muestral en la que se realizaban diferentes combinaciones de antidepresivos frente a mono-terapia. Las combinaciones estudiadas fueron fluoxetina más mianserina o más desipramina, fenelcina más amitriptilina o mirtazapina más sertralina o más otro antidepresivo. Los autores, aunque con reservas y recomendando realizar estudios de mayor calidad, observaron ciertas indicios de la utilidad de combinar antidepresivos de diferente mecanismo de acción.

Agentes potenciadores

NICE²⁵ recoge diez estudios en los que se comparó un antidepresivo más litio vs un antidepresivo más placebo, y los antidepresivos incluidos eran clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina y citalopram. Los resultados encontraron diferencias significativas en las tasas de respuesta a favor de la potenciación con litio, sin hallar datos de que mejorasen las tasas de remisión. Aunque la potenciación con litio parece ser menos tolerada por los pacientes, existen insuficientes pruebas para determinar si es debido a los efectos adversos.

Respecto al empleo de antiepilépticos como agentes potenciadores en depresión resistente, los datos existentes en la literatura son insuficientes. Así, no hay estudios controlados con la carbamazepina, aunque sí alguno observacional, y se encuentran numerosos efectos adversos. No hay datos positivos con la lamotrigina, son insuficientes con el valproato y no hay datos con otros fármacos de este grupo, como la gabapentina o el topiramato²⁵.

La potenciación con pindolol fue analizada en 6 estudios en los que se comparó antidepresivo más pindolol vs antidepresivo más placebo²⁵. Los autores concluyen que aunque existen datos de que al añadir pindolol se favorece alcanzar la remisión, el efecto no es evidente en términos de respuesta ni en la media de puntuación de las escalas. No se observaron efectos en las valoraciones iniciales de pacientes con depresión resistente y no existían datos de valoraciones a más largo plazo. Los datos fueron insuficientes con respecto a la tolerabilidad, y no existían datos claros sobre la dosis óptima y la duración del tratamiento.

Un estudio en el que se utilizó desipramina o imipramina más triyodotironina o placebo observó diferencias significativas en las tasas de respuesta, aunque la información fue insuficiente respecto de la reducción de los síntomas depresivos¹⁰³. Por sus efectos adversos, la triyodotironina debe ser empleada con precaución en pacientes con patología cardiovascular, debiendo ser cautelosos en su asociación con antidepresivos tricíclicos²⁵. Los resultados de potenciación de antidepresivos con triyodotironina o litio mostraron resultados similares en las tasas de remisión, aunque los abandonos por intolerancia fueron superiores con el litio¹⁰⁴.

Cinco estudios analizaron la potenciación de antidepresivos con benzodiacepinas (BZDs) o con placebo, siendo insuficientes los datos para determinar si éstas tienen algún efecto potenciador en términos de eficacia y tolerabilidad²⁵.

Un estudio comparó la potenciación de fluoxetina más buspirona frente a placebo, y no se observó un efecto potenciador de la buspirona y los datos respecto a diferencias en la tolerabilidad eran insuficientes¹⁰⁵. Otro estudio comparó el metilfenidato asociado a diferentes antidepresivos, y no detectó diferencias significativas frente a placebo¹⁰⁶. Por último, la potenciación con buspirona frente a la potenciación con bupropion¹⁰⁷ en pacientes que no remitían con citalopram no arrojó diferencias en cuanto a tasas de remisión, aunque sí hubo diferencias significativas y relevantes respecto a abandonos por efectos secundarios.

Sobre el empleo de antipsicóticos atípicos, NICE únicamente encontró un estudio que comparase fluoxetina más olanzapina o placebo²⁵, con diferencias significativas en la tasa de respuesta, aunque con insuficientes pruebas respecto a la reducción de la probabilidad de abandono temprano del tratamiento. Por su parte, la olanzapina asociada a fluoxetina no fue superior a la fluoxetina sola en pacientes que no responden a la venlafaxina al valorar la puntuación media de la escala de depresión Montgomery-Asberg (MADRS), ni en tasas de remisión y de respuesta¹⁰⁸.

Un último estudio aleatorizó pacientes no respondedores tras ocho semanas de tratamiento con fluoxetina, a los grupos de aumento de dosis de fluoxetina, combinación de fluoxetina y olanzapina y olanzapina sola a diferentes dosis. Los autores encontraron diferencias significativas a favor de la asociación de antidepresivo y olanzapina en términos de variación media de la escala MADRS y también en medidas secundarias como la tasa de remisión y respuesta. Sin embargo las tasas de abandono fueron superiores con la combinación de fluoxetina y olanzapina¹⁰⁹.

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