- 6. Cáncer de Próstata diseminado
- 6.2. Quimioterapia
- 6.2.1. Elección de la pauta quimioterápica de primera línea
- 6.2.2. Momento de iniciar la quimioterapia
- 6.2.3. Utilización de los agonistas LHRH junto con QT
- 6.3. Bifosfonatos y radiofármacos
- Anexos
- Bibliografía
- Listado completo de tablas y figuras
- : Apartados con Preguntas
- : Apartados con Recomendaciones
6. Cáncer de próstata diseminado
6.2. Quimioterapia
- En el paciente con cáncer de próstata diseminado andrógeno-independiente, ¿qué es más eficaz y seguro para la mejora de la supervivencia global, la respuesta clínica o bioquímica, la supervivencia libre de progresión y la reducción de efectos adversos: estramustina, mitoxantrone, docetaxel, docetaxel-estramustina, vinorelbina o etopósido?
- En pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente a los que se les va a dar quimioterapia, ¿es más eficaz y segura iniciarla en el momento de la progresión bioquímica o esperar a la progresión clínica?
- En el paciente con cáncer de próstata diseminado en progresión tras tratamiento hormonal al que se le va a dar quimioterapia, ¿se modifica la eficacia y la seguridad si se suprimen los agonistas LH-RH?
6.2.1. Elección de la pauta quimioterápica de primera línea
En los hombres con cáncer de próstata hormonorrefractario, se hace necesario evaluar otras alternativas terapéuticas. Una posibilidad es la quimioterapia (QT) citotóxica sistémica, cuyos resultados difieren según los fármacos utilizados. De manera estándar, tanto el docetaxel como el mitoxantrone se administran asociados a corticoides. Se puede utilizar prednisona o dexametasona234.
La revisión de Shelley et al.234, analiza el uso de QT en pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI), apenas presenta estudios que comparen entre sí la mayoría de estos fármacos.
Mitoxantrone + corticoide vs. corticoide
El uso de mitoxantrone consiguió una disminución significativa de la intensidad del dolor (descenso de 2 puntos en una escala de 6)244.
También se consiguió un aumento de la calidad de vida en los pacientes tratados con mitoxantrone, debido a la mejoría del estado emocional, la disminución de trastornos familiares, menor frecuencia de dolor o la existencia de dolor menos intenso, aunque los criterios de dificultad en la función sexual y urológica favorecieron los tratados con hidrocortisona de forma exclusiva242.
En otro estudio, las escalas de calidad de vida fueron generalmente mejores en los pacientes que recibieron mitoxantrone y respondieron a la paliación del dolor244.
En pacientes asintomáticos, con una mediana de seguimiento de 22 meses, con el uso de mitoxantrone aumentó el número de pacientes que lograron una disminución de más del 50% en los niveles de PSA243.
Con la utilización del quimioterápico, se obtuvo un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en el tiempo hasta progresión de la enfermedad 242,243.
En ninguno de los tres estudios el mitoxantrone consiguió que la SG aumentara de forma significativa242-244.
Las toxicidades principales se asociaron con mitoxantrone e incluyeron neutropenia grado 3–4 (7%), náuseas y vómitos, alopecia (24%) y cardiotoxicidad (66%)244. En otro estudio, la cardiotoxicidad de grado 3–4 apareció en el 5% de los pacientes que recibieron mitoxantrone, y la toxicidad hematológica fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron el quimioterápico242.
Docetaxel + corticoide vs. mitoxantrone + corticoide
Los resultados de eficacia del docetaxel se compararon con el mitoxantrone (el quimioterápico de referencia en aquel momento) en el estudio de Tannock et al. de 2004241. Hubo dos pautas diferentes de administración del docetaxel: unos pacientes lo recibieron a dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas y otros mediante un régimen semanal (30 mg/m2/semana en un ciclo de 6 semanas). El mitoxantrone se administró a dosis de 12 mg/m2 cada 3 semanas. Se apreció una mejoría significativa en la SG con el régimen de docetaxel
También se observó una reducción significativa del dolor en los pacientes que recibieron el régimen de docetaxel cada 3 semanas, comparado con el mitoxantrone, pero no con el régimen semanal. La mediana de la duración de la respuesta al dolor no fue significativamente diferente entre los grupos.
La calidad de vida también mostró una mejoría significativa en los pacientes tratados con el régimen de docetaxel cada 3 semanas, comparado con los tratados con mitoxantrone.
La neutropenia grados 3 y 4 en los pacientes incluidos en el régimen de cada 3 semanas fue más frecuente, de forma significativa, que en los que recibieron docetaxel semanal o mitoxantrone, aunque la frecuencia de neutropenia febril fue menor de 4% en todos los grupos.
Hubo alta frecuencia de náuseas y vómitos en todas las pautas (38% a 42%). La diarrea fue significativamente más frecuente en los regímenes con docetaxel.
La interrupción del tratamiento con docetaxel se debió a fatiga, eventos musculoesqueléticos, cambios en las uñas, neuropatía sensorial e infección. En el grupo de mitoxantrone la razón principal fue la disfunción cardiaca.
Docetaxel + estramustina + corticoide vs. mitoxantrone + corticoide
La combinación de docetaxel y estramustina también ha sido comparada con el mitoxantrone en pacientes con CPAI. El estudio de Petrylak et al.240 administró a un grupo docetaxel (60 mg/m2 el día 2) y estramustina (280 mg/m2 los días 1–5), y al otro grupo mitoxantrone (12 mg/m2 el día 1). En el estudio de Oudard et al.245 hubo 3 ramas de tratamiento: una que recibió docetaxel a dosis de 70 mg/m2 (administrada el día 2 cada 3 semanas) y estramustina (280 mg/m3 administrados en 3 dosis al día en los días 1–5); otra que recibió docetaxel a dosis de 35 mg/m2 (los días 2 y 9, repitiendo esta pauta cada 3 semanas) y estramustina (la misma pauta), y otra que recibió mitoxantrone (12 mg/m2 cada 3 semanas).
En el estudio de Petrylak et al.240 se observó una mejoría significativa en la SG para los tratados con docetaxel y estramustina (17,5 meses vs. 15,6 meses, p = 0,02). Sin embargo, en el estudio de Oudard et al.245, aunque la mediana de la SG fue mayor para los tratados con docetaxel (18,6 y 18,4 meses) que para los tratados con mitoxantrone (13,4 meses), no se encontraron diferencias significativas entre los regímenes (p = 0,3).
En cuanto al tiempo de progresión de la enfermedad, se encontraron mejorías significativas para los que recibieron tratamiento combinado240,245.
El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta del PSA (disminución de los niveles en al menos un 50%) fue mejor, de forma significativa, en los pacientes tratados con docetaxel y estramustina240,245.
Con respecto al alivio del dolor, en el estudio de Petrylak et al.240no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos cuando fue evaluado por los pacientes.
Sin embargo, en el estudio de Oudard et al.245 hubo mejoría significativa en el índice de dolor para cada uno de los dos grupos en los que se incluía docetaxel (70 mg/m2 y 35 mg/m2) cuando se compararon con mitoxantrone (40% y 29% vs. 17%). Se observó una mejoría significativa en el estado funcional del ECOG en los pacientes tratados con docetaxel comparado con mitoxantrone (60% y 48% vs. 28%, respectivamente).
Con la combinación docetaxel-estramustina se encontraron más efectos secundarios digestivos, náuseas y vómitos, infección, toxicidad metabólica y disfunción neurológica240. Además, se observó trombosis provocada por estramustina en el 7% en los pacientes tratados con docetaxel, a pesar de recibir tratamiento anticoagulante245.
La granulocitopenia grado 3 y 4 fue la toxicidad más frecuente en los pacientes tratados con docetaxel 70 mg/m2 y con mitoxantrone (37% y 48%, respectivamente), aunque no se observó con la dosis inferior de docetaxel245.
Docetaxel + estramustina + corticoide vs. docetaxel + corticoide
La comparación de docetaxel-estramustina vs. docetaxel en pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI) y metastásico ha sido evaluada por el estudio de Eynard et al.246, en el que se aplicaba docetaxel (70 mg/m2 el día 2) y estramustina (280 mg/m2 administrados en 2 dosis al día en los días 1–5) en un grupo de pacientes (n = 47), y docetaxel (75 mg/m2 el día 1) en el otro (n = 44).
La respuesta en el PSA (disminución del nivel de PSA en 50% mantenida durante 3 semanas) fue: 68% [IC 95%: 55–81] vs. 30% [IC 95%: 16–43], con diferencias estadísticamente significativas. La mediana de la duración de la respuesta en el PSA fue de 6,0 meses en ambos grupos.
La mediana del tiempo hasta progresión fue de 5,7 meses [IC 95%: 4,7–6,8] vs. 2,9 meses [IC 95%: 2,0–6,9], y la mediana del tiempo de supervivencia de 19,3 meses [IC 95%: 14,6–25,9] vs. 17,8 meses [IC 95%: 11,8–20,9], ambas sin diferencias significativas.
La toxicidad hematológica y no hematológica, y la calidad de vida fueron similares en ambos grupos.
El 6% de los pacientes de los tratados de forma combinada tuvieron flebitis, posiblemente debida a estramustina. Hubo 1 paciente en cada grupo que decidió abandonar el estudio debido a toxicidad. Se produjo 1 muerte antes de 30 días relacionada con el tratamiento en el grupo de docetaxel, debida a edema pulmonar246.
Aunque los resultados en eficacia son similares, hay que tener en cuenta que en el estudio de Petrylak et al.240 apareció un 15% de eventos cardiovasculares en el grupo de docetaxel-estramustina. Como se trata además de pacientes de edad muy elevada y con comorbilidades asociadas, se hace necesario valorar la necesidad de añadir estramustina al tratamiento con docetaxel, puesto que solamente aporta un aumento en la tasa de respuesta al PSA246 a expensas de un posible incremento en la toxicidad.
6.2.2. Momento de iniciar la quimioterapia
Un aumento de los niveles de PSA es un signo que presume y anticipa la progresión de la enfermedad en el cáncer de próstata, y también sirve para valorar la respuesta al tratamiento instaurado. En pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI) en los que se decide administrar quimioterapia (QT) citotóxica, se puede considerar hacerlo en el momento de la recidiva bioquímica o ante la progresión clínica4,16,17.
No se han localizado estudios que comparen directamente la utilización de QT en estas dos situaciones, puesto que la eficacia de la quimioterapia sólo se ha evaluado en el momento de la progresión clínica234.
En la guía de práctica clínica de la European Association of Urology4 se recomienda instaurar un régimen de quimioterapia en el caso de pacientes con CPAI en los que aparecen dos aumentos consecutivos de PSA sobre los valores de referencia, y un nivel de PSA superior a 5 ng/ml. También se recomienda decidir el momento de iniciar el régimen de quimioterapia de forma individualizada.
6.2.3. Utilización de los agonistas LHRH junto con QT
En los pacientes con CPAI tratados con hormonoterapia de primera línea (supresión androgénica o bloqueo androgénico completo) en los que se decide aplicar QT citotóxica, existe la posibilidad de mantener el tratamiento con agonistas LHRH o retirarlo16.
No se han localizado estudios que comparen directamente estas dos alternativas de tratamiento, ni siquiera en la revisión Cochrane de Shelley et al. del año 2006234 que analiza el uso de QT en pacientes con CPAI.
Dos revisiones no sistemáticas247,248 recientes (2006 y 2007) incluyen un breve comentario sosteniendo que se puede continuar con el tratamiento de castración química, pero no presentan estudios controlados que sustenten esta afirmación.
La estrategia de manejo habitual de estos pacientes consiste en mantener el tratamiento con agonistas LHRH cuando se inicia el tratamiento con QT, lo que habitualmente se justifica por los profesionales sanitarios debido a la intención de que no haya una estimulación sobre las células hormonosensibles que puedan existir en el paciente.
Hay que tener en cuenta también que, cuando un paciente ha recibido tratamiento con agonistas LHRH durante largo tiempo y se retiran, los niveles de testosterona pueden tardar más de un año en recuperar sus valores normales.
Recomendaciones
| B | En pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI) y metastásico, cuando se plantea utilizar tratamiento quimioterápico se recomienda utilizar docetaxel (dosis 75 mg/m2 cada 3 semanas) con corticoide. |
| Π | En pacientes con CPAI y metastásico, no se recomienda la asociación de docetaxel-estramustina de forma sistemática. |
| Π | A los pacientes con recaída bioquímica, andrógeno-independencia, asintomáticos y sin enfermedad metastásica documentada se les puede ofertar un inicio precoz de quimioterapia, especialmente en el marco de ensayos clínicos aleatorizados. |
| Π | RECOMENDACIÓN DE INVESTIGACIÓN: A los pacientes con recaída bioquímica, andrógeno-independencia, asintomáticos y sin enfermedad metastásica documentada se les debería ofrecer su inclusión en ensayos clínicos que comparen el inicio precoz de quimioterapia frente al inicio diferido. |
| Π | En los pacientes con andrógeno-independencia en los que se decida utilizar quimioterapia, los agonistas LHRH pueden seguir aplicándose. |
| Π | RECOMENDACIÓN DE INVESTIGACIÓN: A los pacientes con cáncer de próstata diseminado andrógenoindependiente a quienes se decida tratar con quimioterapia, se les debería ofrecer su inclusión en ensayos clínicos que comparen la eficacia y seguridad de la quimioterapia de forma exclusiva comparada con quimioterapia asociada a agonistas de LHRH. |
Bibliografía
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245. Oudard S, Banu E, Beuzeboc P, Voog E, Dourthe LM, Hardy-Bessard AC, et al. Multicenter randomized phase II study of two schedules of docetaxel, estramustine, and prednisone versus mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(15):3343-51.
Última actualización: 27 de noviembre de 2008
