3.1. Factores pronósticos

La mayoría de los cánceres de próstata nunca progresan a enfermedad clínicamente significativa. Una minoría de los casos con relevancia clínica permanecen confinados en la próstata durante muchos años; otros se transforman rápidamente en una enfermedad que amenaza la vida³⁰.

El estadio clínico TNM es insuficiente para establecer el tratamiento más adecuado en pacientes con cáncer de próstata localizado, puesto que no refleja la situación pronóstica de forma completa. Los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata clínicamente localizado deberían ser encuadrados en subgrupos de riesgo o pronóstico en función de los factores de riesgo conocidos, fundamentalmente PSA y Gleason.

3.1.1. Grado Gleason

Los análisis univariantes y multivariantes de factores pronósticos en el cáncer de próstata identifican el índice de Gleason como uno de los marcadores pronósticos más significativos, con peores resultados de supervivencia, extensión tumoral y periodo libre de enfermedad cuanto más indiferenciado esté el tumor^31-44. La utilización de índices Gleason combinados (que indican la proporción relativa de muestras con cáncer de alto grado) nos proporciona una información pronóstica más precisa⁴⁵.

Si valoramos el índice Gleason junto con el estadio clínico haremos estimaciones pronósticas aún más acertadas³⁵. Sin embargo, se ha encontrado que cuando el tumor es de alto grado, el pronóstico será desfavorable incluso cuando exista órgano-confinación³⁶.

El índice Gleason más preciso se obtiene con la pieza de prostatectomía radical. Cuando se intenta estimarlo a partir de la muestra obtenida con biopsia por punción se comete un alto porcentaje de errores, superior incluso al 50%^46,47. Algunos estudios sugieren que el error más frecuente ocurre cuando la biopsia por punción sugiere un Gleason <7, en los que en muchos casos, tras analizar la pieza quirúrgica se clasificará como Gleason ≥7^48,49.

3.1.2. Antígeno específico prostático (PSA)

El cáncer de próstata produce la liberación de una serie de sustancias en la sangre; entre ellas, el antígeno específico prostático (PSA). Existen tres formas de PSA circulante: PSA libre, PSA unido covalentemente a la alfa-1 antiquimotripsina (PSA-ACT) y PSA combinado con la alfa-2 macroglobulina (PSA-MG). El PSA total es la suma de estos tres valores³⁰.

Los análisis de sangre habituales miden el PSA total. Un valor elevado en el momento del diagnóstico supone, con independencia de otros factores, peores resultados de supervivencia, más probabilidad de fallo bioquímico y mayor riesgo de muerte^{38,39,42,50-52}. Se asocia con otras circunstancias desfavorables, como la extensión extracapsular, la invasión de vesículas seminales, el volumen tumoral o los márgenes quirúrgicos positivos.

El aumento postratamiento también indica un empeoramiento en los resultados de supervivencia⁵¹ y precede siempre a la recurrencia clínica del cáncer⁴¹, por lo que el PSA total se ha convertido en la información más relevante para el seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata.

Los valores de PSA libre y PSA-ACT son también factores pronósticos independientes de supervivencia en pacientes con cáncer de próstata³⁸.

3.1.3. Foco de origen

La próstata está dividida en tres partes: zona periférica, zona transicional y zona central³⁰ (ver figura 1). Los tumores de la zona transicional tienen datos de mejor pronóstico (malignidad, extensión del tumor, supervivencia libre de recidiva bioquímica) que los de la zona periférica^31,53-56.

3.1.4. Multifocalidad

Un alto porcentaje (67%) de cánceres prostáticos tienen varios focos de origen, que pueden tener distintos grados histológicos (heterogeneidad)^34,57.

La existencia de multifocalidad se asocia con mayores tasas de recurrencia, y con un grado y un estadio más avanzados⁵⁷.

3.1.5. Extensión extracapsular

Es un indicador de mal pronóstico, con mayores tasas de fallo bioquímico y progresión de la enfermedad^32,58,59. Esta relación desfavorable aumenta cuando existe un mayor nivel de invasión y penetración de la cápsula por parte del tumor^58,60.

Algunos autores creen que la importancia pronóstica de la extensión extracapsular se debe a su asociación con otras variables, como el volumen tumoral o la infiltración de vesículas seminales^31,32,61,62, pero otros encuentran peores resultados en los pacientes con penetración capsular, con independencia de las posibles variables loco-regionales asociadas^58,59.

3.1.6. Invasión de vesículas seminales

Es un factor de mal pronóstico, asociado a mayores tasas de progresión de la enfermedad y de fallo bioquímico^37,59,61.

Este mayor riesgo de resultados desfavorables se debe a su asociación con otros marcadores de mal pronóstico, como el índice Gleason, extensión extracapsular, el volumen tumoral, márgenes quirúrgicos positivos o PSA preoperatorio^50,59,61.

Puede que el significado pronóstico de la invasión de vesículas seminales no sea constante, y que dependa de la zona de las vesículas que se ve afectada: si la invasión es en la porción distal el pronóstico es peor que cuando ocurre en la zona proximal⁶³.

3.1.7. Márgenes quirúrgicos positivos

Algunos estudios han encontrado que son un factor predictor de mayor riesgo de progresión de la enfermedad o fallo bioquímico^33,37,40,59. Aunque para algunos autores este efecto de los márgenes quirúrgicos positivos se debe a su asociación con otras variables que empeoran el pronóstico, como invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular, PSA preoperatorio, grado Gleason o volumen tumoral^33,59, otros han encontrado significación pronóstica de forma independiente^37,40,59.

3.1.8. Volumen tumoral

Un mayor volumen tumoral en la pieza de prostatectomía se asocia a mayor riesgo de progresión de la enfermedad y de fallo bioquímico^32,33,59. Sin embargo, diversos estudios han encontrado que este efecto desfavorable se debe a su asociación con varios factores pronósticos^32,33,37,64, como la existencia de penetración capsular, márgenes quirúrgicos positivos, invasión de vesículas seminales o un grado Gleason avanzado^31-33,59,64.

3.1.9. Edad

Diferentes publicaciones han concluido que una menor edad es un factor pronóstico favorable. En un estudio⁶⁵ se encontró que, en hombres tratados con radioterapia radical, la tasa de metástasis a distancia a 5 años era significativamente superior en los mayores de 65 años. En otra publicación⁶⁶, el tiempo de recidiva bioquímica tras prostatectomía radical era significativamente mayor en los menores de 70 años.Y en un tercer estudio⁶⁷, la tasa de recidiva bioquímica tras prostatectomía radical fue significativamente superior en los mayores de 70 años, comparada con las tasas encontradas tanto en los menores de 51 años como en el grupo de 51–70 años.

Sin embargo, no todos los autores llegan a esa conclusión sobre la influencia de la edad. En un estudio no se encontraron diferencias entre distintos grupos de edad en una cohorte de 6.890 pacientes⁶⁸ . Además,Austin et al. han descrito que la raza es un factor modificador del efecto de la edad en cuanto a su significado pronóstico. En su estudio, con hombres de raza negra, los pacientes más jóvenes tuvieron tumores más avanzados en elmomento del diagnóstico y peores resultados de supervivencia, mientras que en hombres de raza blanca el estudio mostraba lo contrario⁶⁹.

3.1.10. Densidad microvascular

El crecimiento de un tumor de cierto tamaño requiere angiogénesis, y cuando empiezan a formarse nuevos vasos también suele aumentar el riesgo de metástasis³⁰. Algunos autores mantienen que el aumento de la densidad microvascular es un factor de mal pronóstico en el cáncer de próstata clínicamente localizado, con mayor riesgo de progresión de la enfermedad o recidiva bioquímica^59,70-72. Otros autores no han encontrado asociación entre la densidad microvascular del tumor y el pronóstico del paciente con cáncer de próstata⁷³.

3.1.11. Hallazgos morfométricos

Diversos estudios histológicos han utilizado la morfometría nuclear (análisis de la forma y el tamaño del núcleo celular) para hacer predicciones pronósticas en el cáncer de próstata³⁰.Algunos autores^74,75 han descrito que el índice de la forma elíptica de los núcleos es un factor pronóstico muy importante. Otros han analizado el tamaño del núcleo^76-81 y otros factores morfométricos^76-78 para hacer predicciones pronósticas sobre el cáncer de próstata localizado.

3.1.12. E-caderina

La E-caderina es una molécula importante para mantener la adherencia tisular³⁰. La baja expresión inmunohistoquímica de la E-caderina en los pacientes con cáncer de próstata supone un factor de mal pronóstico, suponiendo menor supervivencia, enfermedad de grado más avanzado o mayor riesgo de recurrencia^82-86.

3.1.13. Factores de crecimiento semejantes a la insulina (IGF)

Existen dos formas de IGF (factores de crecimiento semejantes a la insulina, antiguamente llamados somatomedinas): IGF-I e IGF-II. Para ejercer su función se unen a dos receptores específicos, IGFR-I e IGFR-II. Cuando circulan en el plasma viajan unidos a proteínas específicas, IGFBP (IGFBP 1 a 6)³⁰.

El desequilibrio en la producción de IGF o de sus proteínas fijadoras se asocia a distintas condiciones patológicas. El aumento de IGF-II o del IGFBP 5 se asocia con el estadio patológico, la aparición de metástasis ganglionares, malignidad tisular y los niveles de PSA, al contrario que el aumento de IGF-I e IGFBP 3. Existen dudas sobre la importancia pronóstica de los niveles séricos de IGFBP 2^87-89 .

3.1.14. p53

La mutación del gen supresor p53 puede provocar un crecimiento celular desmesurado y se ha asociado a muchos tumores malignos³⁰. La aparición de mutaciones en el p53 es un factor de mal pronóstico, asociado a menor supervivencia libre de progresión bioquímica (SLPB), mayor riesgo de progresión clínica o de aparición de metástasis, resistencia a la radioterapia o menor supervivencia global (SG)^90-98.

3.1.15. p27

La proteína p27 puede inhibir el ciclo celular y es posible que tenga cierto efecto de supresión tumoral. Niveles bajos de expresión de p27 se han asociado con peor pronóstico en diversos tumores³⁰.

Yang et al. encontraron que niveles bajos o indetectables de expresión de p27 son un factor pronóstico adverso en pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado tratados con prostatectomía, especialmente con estadios patológicos pT2–pT3b⁹⁹.

3.1.16. p21

La proteína p21/WAF1 es capaz de interrumpir el ciclo celular en la fase G1 inhibiendo la replicación del ADN³⁰. Su sobreexpresión en pacientes con cáncer de próstata, paradójicamente, indica un mayor riesgo de peores resultados clínicos¹⁰⁰. La mayor expresión de otro tipo de p21 (ras p21), se relaciona con menor supervivencia a 5 años¹⁰¹.

3.1.17. ADN diploide

Diversos autores han encontrado que pacientes con cáncer de próstata con ADN diploide tienen mejores resultados pronósticos (periodos de supervivencia y libre de enfermedad más largos, estadio Gleason menos avanzado, menor riesgo de metástasis, mejor respuesta al tratamiento) que aquellos con tumores no diploides. Los pacientes con tumores aneuploides son los que obtienen peores resultados^{40,47,102-109}.

3.1.18. Ki-67 L

a Ki-67 es una proteína reguladora del ciclo celular³⁰. El aumento del índice Ki-67 (fracción de núcleos positivos a la Ki-67 en inmunohistoquímica) se asocia con progresión más precoz y mayor riesgo de recurrencia del cáncer de próstata^110-112.

3.1.19. Porcentaje de células en fase S

El aumento de la proporción de células en la fase S del ciclo celular se asocia con periodos de supervivencia más cortos y menor tiempo libre de enfermedad en el cáncer de próstata clínicamente localizado^113,114.

3.1.20. Perfiles de expresión genética

Algunos perfiles de expresión genética se asocian a peores resultados de supervivencia o de respuesta al tratamiento en el cáncer de mama^115,116, y se está estudiando si ocurre lo mismo en el cáncer de próstata³⁰.

3.1.21. Receptores androgénicos

Los receptores androgénicos se encuentran en el núcleo. Su función es mediar los efectos biológicos de las hormonas sexuales masculinas en las células diana, activando la transcripción de genes andrógeno-dependientes. El gen de estos receptores se encuentra en el cromosoma X y contiene una serie de tripletes de nucleótidos CAG repetidos. La longitud de estas repeticiones varía entre individuos y está relacionada con la actividad transcripcional de los receptores androgénicos³⁰.

Se ha propuesto que la existencia de alteraciones en la expresión de los receptores androgénicos es un factor de riesgo de menor SLPB y global en pacientes con cáncer de próstata avanzado (afectación localmente avanzada o diseminada)^22-27.

Bibliografía