Con la utilización del quimioterápico, se obtuvo un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en el tiempo hasta progresión de la enfermedad (p=0,02²⁴⁵; p=0,018²⁴⁶).

En ninguno de los tres estudios el mitoxantrone consiguió que la supervivencia global aumentara de forma significativa^245-247.

Las toxicidades principales se asociaron con mitoxantrone e incluyeron neutropenia grado 3–4 (7%), náuseas y vómitos, alopecia (24%) y cardiotoxicidad (66%)²⁴⁷. En otro estudio, la cardiotoxicidad de grado 3–4 apareció en el 5% de los pacientes que recibieron mitoxantrone, y la toxicidad hematológica fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron el quimioterápico²⁴⁵.

Los resultados de eficacia del docetaxel se compararon con el mitoxantrone (el quimioterápico de referencia en aquel momento) en el estudio de Tannock et al. de 2004²⁴⁴ que incluía 1.006 hombres con CPAI. En este ensayo, hubo dos pautas diferentes de administración del docetaxel: unos pacientes lo recibieron a dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas y otros mediante un régimen semanal (30 mg/m² semana en un ciclo de 6 semanas). El mitoxantrone se administró a dosis de 12 mg/m² cada 3 semanas.

Cuando el docetaxel se comparó con el mitoxantrone, los hazard ratio de mortalidad fueron: HR = 0,76; [IC 95%: 0,62–0,94]; (p = 0,009) para el docetaxel cada 3 semanas y HR = 0,91; [IC 95%: 0,75–1,11]; (p = 0,36) para el régimen semanal. Es decir, se apreció una mejoría significativa en la supervivencia global con el régimen de docetaxel cada 3 semanas, comparado con el mitoxantrone (reducción del riesgo de muerte: 24%).

También se observó una reducción significativa del dolor en los pacientes que recibieron el régimen de docetaxel cada 3 semanas, comparado con el mitoxantrone (35% vs. 22%; p = 0,01), pero no con el régimen semanal (31%). La mediana de la duración de la respuesta al dolor (3,5 vs. 5,6 meses) no fue significativamente diferente entre los grupos.

La calidad de vida también mostró una mejoría significativa en los pacientes tratados con el régimen de docetaxel cada 3 semanas, comparado con los tratados con mitoxantrone (22% vs. 13%; p = 0,009).

La neutropenia grados 3 y 4 en los pacientes incluidos en el régimen de cada 3 semanas fue más frecuente, de forma significativa, que en los que recibieron docetaxel semanal o mitoxantrone (32% vs. 2% vs. 22%), aunque la frecuencia de neutropenia febril fue menor de 4% en todos los grupos.

Hubo alta frecuencia de náuseas y vómitos en todas las pautas (38% a 42%). La diarrea fue significativamente más frecuente en los regímenes con docetaxel.

La interrupción del tratamiento con docetaxel se debió a fatiga, eventos musculoesqueléticos, cambios en las uñas, neuropatía sensorial e infección. En el grupo de mitoxantrone la razón principal fue la disfunción cardiaca.

La combinación de docetaxel y estramustina también ha sido comparada con el mitoxantrone en pacientes con CPAI. El estudio de Petrylak et al.²⁴³ administró a un grupo docetaxel (60 mg/m² el día 2) y estramustina (280 mg/m² los días 1–5), y al otro grupo mitoxantrone (12 mg/m² el día 1). En el estudio de Oudard et al.²⁴⁸ hubo 3 ramas de tratamiento: una que recibió docetaxel a dosis de 70 mg/m² (administrada el día 2 cada 3 semanas) y estramustina (280 mg/m² administrados en 3 dosis al día en los días 1–5); otra que recibió docetaxel a dosis de 35 mg/m² (los días 2 y 9, repitiendo esta pauta cada 3 semanas) y estramustina (la misma pauta), y otra que recibió mitoxantrone (12 mg/m² cada 3 semanas).

En el estudio de Petrylak et al. se observó una mejoría significativa en la supervivencia global para los tratados con docetaxel y estramustina (17,5 meses vs. 15,6 meses, p = 0,02)²⁴³. Sin embargo, en el estudio de Oudard et al., aunque la mediana de la supervivencia global fue mayor para los tratados con docetaxel (18,6 y 18,4 meses) que para los tratados con mitoxantrone (13,4 meses), no se encontraron diferencias significativas entre los regímenes (p = 0,3)²⁴⁸.

En cuanto al tiempo de progresión de la enfermedad, se encontraron mejorías significativas para los que recibieron tratamiento combinado [6,3 meses vs. 3,2 con p <0,001 en un estudio²⁴³; p <0,00001 en otro²⁴⁸].

El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta del PSA (disminución de los niveles en al menos un 50%) fue mejor, de forma significativa, en los pacientes tratados con docetaxel y estramustina [50% vs. 27%, con p <0,001 en un estudio²⁴³; p <0,00001 en otro²⁴⁸].

Con respecto al alivio del dolor, en el estudio de Petrylak et al. no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos cuando fue evaluado por los pacientes²⁴³. Sin embargo, en el estudio de Oudard et al. hubo mejoría significativa en el índice de dolor para cada uno de los dos grupos en los que se incluía docetaxel (70 mg/m² y 35 mg/m²) cuando se compararon con mitoxantrone (40% y 29% vs. 17%)²⁴⁸.

Se observó una mejoría significativa en el estado funcional del ECOG en los pacientes tratados con docetaxel comparado con mitoxantrone (60% y 48% vs. 28%, respectivamente)²⁴⁸.

Con la combinación docetaxel-estramustina se encontraron más efectos secundarios digestivos (p = 0,001), náuseas y vómitos (p = 0,001), infección (p = 0,004), toxicidad metabólica (p <0,001) y disfunción neurológica (p = 0,001)²⁴³. Además, se observó trombosis provocada por estramustina en el 7% en los pacientes tratados con docetaxel, a pesar de recibir tratamiento anticoagulante²⁴⁸.

La granulocitopenia grado 3 y 4 fue la toxicidad más frecuente en los pacientes tratados con docetaxel 70 mg/m² y con mitoxantrone (37% y 48%, respectivamente), aunque no se observó con la dosis inferior de docetaxel²⁴⁸.

La comparación de docetaxel-estramustina vs. docetaxel en pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI) y metastásico ha sido evaluada por el estudio de Eynard et al.²⁴⁹, en el que se aplicaba docetaxel (70 mg/m² el día 2) y estramustina (280 mg/m² administrados en 2 dosis al día en los días 1–5) en un grupo de pacientes (n = 47), y docetaxel (75 mg/m² el día 1) en el otro (n = 44).

La respuesta en el PSA (disminución del nivel de PSA en ≥50% mantenida durante ≥3 semanas) fue: 68% [IC 95%: 55–81] vs. 30% [IC 95%: 16–43], con diferencias estadísticamente significativas. La mediana de la duración de la respuesta en el PSA fue de 6,0 meses en ambos grupos.

La mediana del tiempo hasta progresión fue de 5,7 meses [IC 95%: 4,7–6,8] vs. 2,9 meses [IC 95%: 2,0–6,9], y la mediana del tiempo de supervivencia de 19,3 meses [IC 95%: 14,6–25,9] vs. 17,8 meses [IC 95%: 11,8–20,9], ambas sin diferencias significativas.

La toxicidad hematológica y no hematológica, y la calidad de vida fueron similares en ambos grupos.

El 6% de los pacientes de los tratados de forma combinada tuvieron flebitis, posiblemente debida a estramustina. Hubo 1 paciente en cada grupo que decidió abandonar el estudio debido a toxicidad. Se produjo 1 muerte antes de 30 días relacionada con el tratamiento en el grupo de docetaxel (edema pulmonar)²⁴⁹.

En la guía de práctica clínica de la European Association of Urology⁴ se recomienda instaurar un régimen de quimioterapia en el caso de pacientes con CPAI en los que aparecen dos aumentos consecutivos de PSA sobre los valores de referencia, y un nivel de PSA superior a 5 ng/ml. También se recomienda decidir el momento de iniciar el régimen de quimioterapia de forma individualizada.

Hay evidencia consistente, procedente de ensayos randomizados, de que el tratamiento con bifosfonatos aumenta la densidad ósea de la columna lumbar en hombres que reciben hormonoterapia por cáncer de próstata. En los pacientes tratados con bifosfonatos se observó un aumento medio de la densidad ósea del 1–5% en el primer año del tratamiento hormonal. Sin embargo, en los que recibieron placebo o tratamiento estándar, se observó un descenso medio significativo de 0,4–4,9% durante el mismo periodo. La diferencia entre ambos grupos fue de aproximadamente el 5% a favor de los bifosfonatos^254-258.

En pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente (CPAI), los bifosfonatos lograron una modesta reducción de los eventos esqueléticos (como la aparición de fracturas patológicas, la compresión medular o la necesidad de tratamiento quirúrgico o radioterápico de las metástasis óseas) en comparación con el placebo: 37,8% vs. 43,0%; reducción absoluta del riesgo del 5,2%²⁵².

Saad et al. han estudiado la utilización de ácido zoledrónico en pacientes con CPAI, con una alta tasa de pérdidas (oscilando entre 62% y 72% según el grupo de tratamiento). En este estudio, el zoledronato a dosis de 4 mg produjo un descenso en la proporción de pacientes con eventos esqueléticos estadísticamente significativo cuando se comparaba con placebo. Sin embargo, cuando se comparaba ácido zoledrónico a dosis de 8 mg (posteriormente reducido a 4 mg) vs. placebo la diferencia no era significativa²⁵⁹. Además, el zoledronato redujo la incidencia de episodios esqueléticos un 36% (RR = 0,640; p = 0,002)²⁶⁰. Esta reducción fue máxima en los pacientes sin dolor²⁶¹. Este bifosfonato retrasaba el primer episodio esquelético en más de 5 meses (p = 0,009; diferencias significativas al compararlo con placebo)²⁶⁰. Se obtuvo un RR significativo para la proporción de pacientes con algún episodio esquelético (RR = 0,71 [IC 95%: 0,50–0,99]) cuando se comparaba ácido zoledrónico vs. placebo²⁶².

Al comparar ácido zoledrónico vs. placebo o tratamiento estándar en pacientes con CPAI no aparecieron fracturas sintomáticas en el año posterior al inicio de hormonoterapia. En cuanto a las fracturas asintomáticas, no se observaron diferencias en las tasas de ambos grupos²⁵⁸. En otro estudio con el mismo diseño, el riesgo relativo para la proporción de pacientes con fracturas patológicas fue significativo: RR = 0,57; [IC 95%: 0,38–0,88]²⁶².

En pacientes con CPAI, las tasas de compresión espinal, cirugía ósea y radioterapia ósea no difirieron de forma significativa al comparar bifosfonato y placebo²⁵².

En varones con CPAI hubo una tendencia no significativa a obtener mejores resultados con los bifosfonatos que con placebo para el alivio del dolor por metástasis óseas²⁵².

La utilización de ácido zoledrónico en CPAI a dosis de 8 mg produce una mejoría en la puntuación media de dolor a los 15 meses del tratamiento cuando se compara con placebo (p = 0,026), pero no existen diferencias significativas si se compara este bifosfonato a dosis de 4 mg con placebo (p = 0,134). No hubo diferencias significativas en las escalas de analgesia al comparar cada una de estas pautas de bifosfonato con placebo²⁵⁹.

En varones con CPAI, el ácido zoledrónico, produjo reducciones significativas a largo plazo del dolor óseo, cuando se comparaba con placebo²⁶⁰.

La utilización de bifosfonatos en pacientes con cáncer de próstata andrógeno-independiente produjo un descenso del consumo de analgésicos, en comparación con placebo²⁵².

En pacientes con CPAI, la mediana de tiempo de supervivencia fue 464 días para los pacientes tratados con placebo, 546 días para los pacientes que recibieron zoledronato a 4 mg (p = 0,091), y 407 días para los pacientes que recibieron dosis de 8 mg (p = 0,386)²⁵⁹.

En hombres con cáncer de próstata metastásico tratados con deprivación androgénica, al comparar bifosfonatos vs. placebo, no se encontraron diferencias significativas en la tasa de aparición de efectos adversos severos^255,257,258.

En pacientes con CPAI, el ácido zoledrónico produjo un deterioro de la función renal: 15,2% de los pacientes tratados a dosis de 4 mg y 20,7% de los que recibieron una dosis de 8 mg; 11,5% de los tratados con placebo²⁵⁹.

En pacientes con CPAI, la calidad de vida no difirió de forma significativa al comparar bifosfonatos y placebo²⁵².

Una revisión sistemática²⁶³ de 2007 localizó sólo 26 casos de osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos que hubieran sido publicados en la literatura. De los 26 casos encontrados, el 87% de los casos aparecieron en mujeres, el 78% en mayores de 60 años. En el 80% en la zona de la osteonecrosis existía daño dental o habían recibido cirugía con anterioridad al tratamiento. No se observó relación clara entre la duración del tratamiento con bifosfonatos y la aparición de osteonecrosis mandibular. Hay que tener en cuenta que la frecuencia de este efecto adverso es muy baja: sólo apareció 1 caso en una serie de más de 7.000 mujeres tratadas durante 3 años con ácido zoledrónico. Se calcula una incidencia de 1 caso por cada 10.000–100.000 habitantes/año en pacientes tratados con bifosfonatos.

Al comparar la disminución del dolor notificado en pacientes tratados con Sr-89 vs. placebo, no se encontraron diferencias significativas entre ambos tratamientos a largo plazo (1–3 años), pero sí se hallaron diferencias a corto plazo (5 semanas)^{266, 267}. Cuando se comparó Sr-89 vs. radioterapia externa (RTE) local, en algunos estudios se encontró menor dolor en el grupo tratado con Sr-89 + radioterapia (RT), aunque en otros no se encontraron diferencias^268,269. Cuando se comparó Sr-89 + RT local vs. RT local, el dolor notificado fue similar en ambos grupos, aunque la aparición de nuevas localizaciones con dolor fue significativamente mayor en el grupo que recibió radioterapia externa^270,271.

Parece que el Sr-89 es efectivo para el control del dolor en metástasis óseas en hasta el 70% de los pacientes¹⁷.

En el estudio de Sartor et al.²⁷² se observa que el uso de Sm-153 tiene efectos positivos en el dolor referido a 1–4 semanas después de iniciar el tratamiento, en comparación con placebo (coeficiente de correlación r = 0,78; p <0,0001). Además, disminuye el uso de opioides a las 3–4 semanas de iniciar el tratamiento (p <0,0284).

El Sm-153 consigue una mayor proporción de pacientes en los que se consigue disminuir el dolor referido al iniciar el tratamiento (38% vs.18%; p = 0,008), en comparación con placebo. Lo mismo ocurre a las 4 semanas de iniciar el tratamiento (55% vs. 35%)²⁷².

Al comparar Sr-89 vs. RTE local, la supervivencia libre de progresión bioquímica fue comparable entre ambos grupos y la supervivencia global, significativamente mayor en el grupo que recibió RTE²⁷⁰. Sin embargo, en un ensayo diferente que realizaba la misma comparación, la supervivencia global fue similar en ambos grupos²⁷¹.

Al comparar Sr-89 vs. placebo, en el grupo tratado con Sr-89 se obtuvo mejor supervivencia global a 2 años²⁶⁷. Cuando se comparó Sr-89 + RT local vs. RT local no se encontraron diferencias en la supervivencia global²⁶⁸, pero cuando se comparaban Sr-89 + quimioterapia (QT) vs. QT se encontraron mejores resultados de supervivencia global para el grupo Sr-89²⁷³.

El Sr-89 se asoció con toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia) en aproximadamente 30–50% de los pacientes que lo recibieron (normalmente moderada, grado ≤2)¹⁷.

En los ensayos clínicos aleatorizados que compararon Sr-89 vs. RTE local, la tasa de efectos adversos (toxicidad hematológica y náuseas o vómitos) fue similar en ambos grupos^270,271.

El único efecto adverso asociado de forma estadísticamente significativa al Sm-153 en un ensayo fue mielosupresión temporal y leve²⁷². En la guía de práctica clínica de la European Association of Urology se concluye que el uso precoz de radioisótopos puede hacer más difícil la administración de quimioterapia, debido a que causan mielosupresión⁴.

Al comparar Sr-89 + RT local vs. RT local no se encontraron diferencias significativas con respecto a la calidad de vida²⁶⁹.